FDA批準納武利尤單抗聯合化療一線治療胃癌；化學內分泌可預測HR+/HER2+乳腺癌新輔助治療療效和預后

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要點提示

1. CCR：基于PAM50的化學內分泌評分可預測HR+/HER2+乳腺癌新輔助治療療效和預后

2. CCR：Wee1抑制劑Adavosertib每日1次治療晚期實體瘤安全、有效

3. 新藥：納武利尤單抗聯合化療獲FDA批準一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌

4. 新藥：中國首個自主研發ADC新藥有望即將獲批用于胃癌治療

01 CCR：基于PAM50的化學內分泌評分可預測HR+/HER2+乳腺癌新輔助治療療效和預后

4月16日，Clinical Cancer Research報道的一項關于基于PAM50的化學內分泌評分（CES）用于激素受體陽性/HER2陽性（HR+/HER2+）乳腺癌新輔助抗HER2聯合治療的獨立驗證分析顯示，CES可有效預測HER2+/HR+乳腺癌的化學內分泌敏感性和預后。

基于PAM50的CES可預測HR+/HER2-乳腺癌的化學內分泌敏感性。然而，目前尚未驗證基于PAM50的CES是否是預測HR+/HER2+乳腺癌療效和預后的生物標志物。

該分析旨在評估CES與HR+/HER2+乳腺癌的療效和生存之間的關聯。納入7項關于HER2靶向治療聯合內分泌治療（ET）或化療（CTX）治療HR+/HER2+乳腺癌患者的研究，并從中獲得內在亞型和臨床病理學數據。將CES作為連續變量——從低分到高分[CES-C（化學敏感）、CES-U（不確定）和CES-E（內分泌敏感）]進行評估；先分別分析每個數據集，再分析合并數據集。采用多變量分析評估CES與病理學完全緩解（pCR）和無病生存期（DFS）之間的關聯。

結果顯示，共納入457例患者（112例接受HER2靶向治療+ET和345例接受HER2靶向治療+CTX）。在合并隊列中發現，CES-C、CES-U和CES-E的患者比例分別為60%、23%和17%。高CES（即CES-E）與獲得pCR概率較低相關，而與臨床特征、治療、內在亞型和研究無關（調整后OR=0.42；P=0.016）。

DFS分析納入295例患者，中位隨訪66個月。高CES與更優DFS（調整后HR=0.174；P=0.003）相關，而與pCR、臨床特征和內在亞型無關。在有殘留病灶的患者中，CES的調整后DFS HR為0.160（P=0.012）。

研究者表示，對于HR+/HER2+乳腺癌，CES可用于預測化學內分泌敏感性，并可提供內在亞型和臨床病理特征之外的預后預測。

02 CCR：Wee1抑制劑Adavosertib每日1次治療晚期實體瘤安全、有效

4月16日，Clinical Cancer Research報道的一項Ⅰ期試驗顯示，Wee1抑制劑Adavosertib（AZD1775）每日1次治療晚期實體瘤安全、有效。

Adavosertib可誘導細胞死亡，先前評估Adavosertib每日2次治療晚期實體瘤患者的研究確定II期推薦劑量（RPh2D）。

該研究旨在評估Adavosertib每日1次的結果。使用3+3劑量遞增設計，在21天周期的第1-5天和第8-12天每天給予一次Adavosertib。在配對的腫瘤標本活檢中評估Wee1活性的分子生物標志物，包括第15位酪氨酸磷酸化的Cdk1/2（pY15-Cdk）。利用剩余腫瘤組織進行全外顯子組測序和RNA測序，以鑒定潛在的預測性生物標志物。

結果顯示，在納入的42例患者中，最常見的不良反應為胃腸道和血液學毒性；劑量限制性毒性是4級血液學毒性和3級疲勞。Adavosertib每日1次的RPh2D是300 mg。6例（14%）患者確認為部分緩解（PR）：4例卵巢癌和2例子宮內膜癌。Adavosertib每日1次的血漿暴露水平與每日2次給藥相似。在第1個治療周期的第8天（給藥前），8例患者中有4例的腫瘤pY15-Cdk水平高于基線，這提示在第5-8天給藥中斷期間出現了療效反彈。

1例進展迅速的患者腫瘤存在WEE1突變和潛在的代償性PKMYT1過表達。2例治療應答者均為基線CCNE1過表達，其中1例存在CCNE1擴增，而3例無應答者均沒有基線CCNE1過表達。

研究者表示，該研究確定了Adavosertib每日1次的RPh2D，并觀察了其用于卵巢癌或子宮內膜癌患者（包括2例基線CCNE1 mRNA過表達患者）的活性。未來的研究將確定CCNE1過表達是否是Adavosertib療效的預測生物標志物。

03 新藥：納武利尤單抗聯合化療獲FDA批準一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌

4月17日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布批準PD-1抑制劑納武利尤單抗與化療聯用，作為治療晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌的一線療法。新聞稿指出，這是FDA批準的首款一線治療胃癌的免疫療法。

該批準基于一項隨機、開放標簽的III期臨床試驗CheckMate-649的研究結果。共納入1581名未接受過治療的晚期或轉移性胃癌、胃食管結合部癌和食管腺癌患者。試驗結果顯示，納武利尤單抗與化療構成的組合療法顯著提高患者的總生存期（OS）。納武利尤單抗聯合治療組患者中位OS為13.8個月，化療組為11.6個月。

在腫瘤表達PD-L1（CPS＞5）的患者中，納武利尤單抗聯合治療組的效果更好，患者中位OS達到14.4個月，化療組為11.1個月。納武利尤單抗聯合治療組將死亡風險降低29%（HR=0.71，98.4%CI 0.59-0.86，p＜0.0001）。

在中國，納武利尤單抗于2020年3月已經獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發性胃或胃食管連接部腺癌患者。

CheckMate-649中國亞組的主要結果顯示，在中國人群中，與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療一線治療不可切除的晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌，取得了具有臨床意義的總生存期及無進展生存期（PFS）獲益。中國亞組的分析結果與全球整體人群的結果一致。

04 新藥：中國首個自主研發ADC新藥有望即將獲批用于胃癌治療

4月19日，榮昌生物宣布：“中國首個自主研發抗體偶聯藥物（ADC）緯迪西妥單抗新藥獲批倒計時，將開啟腫瘤靶向治療新時代”。根據中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）優先審評公示結果，該藥擬用于治療復發/轉移后至少接受過2個系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部癌）的上市申請曾納入優先審評，意味著該藥即將獲批適應證為胃癌。

緯迪西妥單抗(Disitamab vedotin，RC48)是我國第一個進入臨床研究的抗HER2 ADC藥物，主要用于治療患有HER2表達晚期或轉移性胃癌(GC)及尿路上皮癌(UC)以及潛在治療HER2表達(包括低表達)乳腺癌患者。緯迪西妥單抗已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）孤兒藥的認定。

緯迪西妥單抗Ⅱ期臨床試驗C008研究是由北京大學腫瘤醫院的沈琳教授作為主要研究者，是一項針對HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者有效性和安全性的單臂、開放、多中心Ⅱ期臨床研究，也是中國第一個針對HER2過表達胃癌的ADC藥物在三線治療的單組開放的臨床研究。

研究結果顯示，該藥物在三線及以上HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌中的客觀緩解率（ORR）達到23.6%，中位PFS達4.1個月，中位OS為7.6個月，患者生存狀況幾乎與二線治療的療效相當。并且，該研究納入了HER2低表達的患者，進一步擴大了目標患者人群。

此外，有研究證實其對于HER2表達的乳腺癌、膽道癌患者，以及在其他一些HER2表達的實體瘤患者常規治療失敗后也可獲益，未來希望首個中國自主研發的ADC藥物緯迪西妥單抗能在多瘤種治療中發揮作用。

參考資料：

[1]Tomás Pascual,Aranzazu Fernandez-Martinez,Maki Tanioka,et al.Independent Validation of the PAM50-Based Chemo-Endocrine Score(CES)in Hormone Receptor-Positive HER2-Positive Breast Cancer Treated with Neoadjuvant Anti-HER2-Based Therapy[J].Clin Cancer Res.Published:April 16,2021.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-20-4102

[2]Naoko Takebe,Abdul Rafeh Naqash,Geraldine O’Sullivan Coyne,et al.Safety,anti-tumor activity,and biomarker analysis in a phase 1 trial of the once-daily Wee1 inhibitor adavosertib(AZD1775)in patients with advanced solid tumors[J].Clin Cancer Res.Published:April 16,2021.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-21-0329

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/NhJeReBSXvF4-puMPjyvgw

[4]https://www.wuximediatech.com/content/post/detail.html?sn=a66bef65e5b04013b5e9147eb926d55e&from=wechat

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