杭州湘湖國際乳腺癌峰會| PARP抑制劑在乳腺癌中的臨床研究進展

五月杭城，風景這邊獨好。第五屆杭州湘湖國際乳腺癌峰會(HXIBCS)暨第六屆杭州湘湖乳腺癌中青年論壇于2021年5月14-16日在杭州召開。在本次會議上，中國科學院大學附屬腫瘤醫院曹文明教授分享了PARP抑制劑及其臨床研究進展，醫脈通將主要內容整理如下，以饗讀者。

專家簡介

曹文明教授

• 中國科學院大學附屬腫瘤醫院內科學教研組副組長

• 浙江省腫瘤診治質控中心乳腺癌專家委員會委員、內科專家組秘書

• 中國抗癌協會家族遺傳性腫瘤專委會委員

• 中國抗癌協會腫瘤大數據與真實世界研究專委會青委

• 中國醫藥教育協會臨床抗腫瘤用藥評價分會常委

• 浙江省抗癌協會青年理事

• 浙江省抗癌協會腫瘤內科專委會秘書兼青委副主委

• 浙江省抗癌協會家族遺傳性腫瘤協作組成員

PARP中文全稱為多腺苷二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase），是一種關鍵的DNA修復酶，具有DNA損傷應答、調控細胞凋亡、維持基因組穩定等作用。PARP抑制劑通過影響PARP功能而阻礙DNA修復過程，使同源重組修復缺陷而導致細胞死亡。

5大PARP抑制劑結構與特點

PARP抑制劑治療乳腺癌研究進展

BRCA1/2突變是目前已知的乳腺癌易感基因，攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌患者因為腫瘤DNA的修復缺陷理論上能從PARP抑制劑的合成致死作用獲益，這讓HER2陰性、BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者有了更多治療選擇。

PARP抑制劑單藥

1.奧拉帕利

奧拉帕利是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的第一個用于BRCA突變HER2陰性轉移性乳腺癌患者的PARP抑制劑，這一批準是基于OlympiAD III期臨床試驗結果。

結果顯示，奧拉帕利組的中位無進展生存期（PFS）明顯優于化療組（7.0 個月vs. 4.2 個月，P < 0.001），疾病進展或死亡風險降低了42%。并且奧拉帕利用于一線治療的總生存期（OS）較標準化療組顯著延長，中位OS分別為22.6個月和14.7個月（P = 0.02）。

此外，一項探索奧拉帕利在胚系BRCA（gBRCA）突變HER2陰性早期乳腺癌患者中輔助治療療效的Ⅲ期臨床OlympiA研究正在積極進展中。研究共有23個國家參與，中國的研究者也在其中做出了重要貢獻并成功入組200余例患者。在今年的ASCO上，OlympiA研究將揭曉更多振奮人心的研究數據，有望使早期乳腺癌患者的治愈之路更近一步，讓我們一起靜候佳音。

2.Talazoparib

2018年10月16日，FDA批準PARP抑制劑talazoparib用以治療攜帶gBRCA突變HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者，這一批準是基于EMBRACA III期臨床試驗結果。與其他PARP抑制劑相比，talazoparib具有更高的口服生物利用度和有效性。

結果顯示，接受talazoparib治療的患者與接受化療的患者相比，中位PFS顯著延長（8.6個月vs 5.6個月; p<0.0001）。并且，talazoparib組的客觀緩解率（ORR）是化療組的兩倍以上（62.6% vs 27.2%；p<0.0001）。

因此，NCCN指南推薦PARP抑制劑用于HER2陰性、gBRCA1/2基因突變的晚期乳腺癌，并作為優先推薦；同時強烈推薦HRE2陰性乳腺癌患者考慮gBRCA1/2基因檢測。

PARP抑制劑聯合化療

Veliparib是一種新型的強效PARP-1和PARP-2抑制劑，因其捕獲能力較差，且毒性較低，目前主要和各種化療藥物進行聯合用藥。BROCADE3是一項國際多中心、隨機雙盲對照III期臨床研究，旨在評估veliparib+紫杉醇+卡鉑的三藥方案對于HER2陰性、gBRCA1/2基因突變的晚期乳腺癌患者的療效。BROCADE3是第一個評估PARP抑制劑與高活性鉑類化療聯合治療晚期gBRCA突變乳腺癌患者的III期臨床研究。

結果顯示，veliparib組研究者評估的中位PFS為14.5個月,對照組為12.6個月 (HR= 0.71, 95% CI 0.57–0.88; P=0.0016)，具有統計學差異。Veliparib組中位OS為33.5個月,對照組為28.2個月 (HR=0.95, 95% CI 0.73–1.23; P=0.67),未能達到統計學差異，但顯示出延長趨勢。此外，veliparib組中位PFS2為21.3個月，對照組為17.4個月(HR= 0.76, 95% CI 0.603–0.959; P=0.020)。

PARP抑制劑聯合免疫

臨床前研究表明，PARP抑制劑可以上調乳腺癌細胞系和動物模型中的PD-L1表達，并且兩者的結合提高了腫瘤治療效果。

II期TOPACIO研究評估了PARP抑制劑尼拉帕利聯合PD-1抑制劑帕博利珠單抗在晚期或轉移性三陰性乳腺癌中的療效和安全性。結果顯示，在47例可評估的轉移性三陰性乳腺癌患者中，ORR為21%。5例患者達到完全緩解，另外5例部分緩解。此外，體細胞BRCA突變患者臨床獲益更明顯。

I/II期MEDIOLA研究評估了PARP抑制劑奧拉帕利聯合度伐利尤單抗在gBRCA1/2突變轉移性乳腺癌中的療效。在30例可評估的患者中，80%的患者在12周時達到了疾病控制的主要終點，奧拉帕利聯合度伐利尤單抗ORR達63.3%。

PARP抑制劑治療HRR基因突變乳腺癌

同源重組修復（HRR）通路是人體重要的DNA損傷修復通路之一，除BRCA1/2基因外，HRR通路上還有很多關鍵基因。TBCRC 048是一項PARP抑制劑在乳腺癌領域的適應證的擴展應用研究，旨在探索奧拉帕利單藥治療同源重組（HR）通路基因胚系或體系突變轉移性乳腺癌的療效。

結果顯示，胚系突變組(除gBRCA), 患者ORR為33%，18周臨床獲益（CBR）率為44%。gPALB2突變患者治療反應時間最長，ORR高達82%，18周CBR率為100%。體系突變組患者ORR為31%，18周CBR率同樣為44%。其中sBRCA突變的患者ORR率為50%，18周CBR為67%。

小結

1. 合成致死是新型抗腫瘤理念, PARP抑制劑是首類基于合成致死理論的抗腫瘤藥物。

2. PARP單藥在晚期HER2-/ gBRCA突變乳腺癌中療效優于醫師選擇的化療,是這類人群的首先推薦。

3. PARP抑制劑聯合化療、聯合免疫治療是重要的發展方向。

4. BRCA1/2基因檢測可以篩選到PARP抑制劑獲益優勢人群，但HRR/HRD的應用可讓更多患者獲益，相關研究值得期待。

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