肺癌腦轉移患者的中國治療指南

肺癌最常見的遠處轉移部位之一是腦部，肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅為1~2個月。外科手術、放射治療技術和內科治療的迅速發展為肺癌腦轉移患者提供了越來越多的治療選擇。為進一步規范我國肺癌腦轉移患者的治療，《肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）》于近日發布 。

肺癌腦轉移患者的治療應該在全身治療的基礎上進行針對腦轉移的治療，包括外科手術、全腦放療（WBRT） 、立體定向放療 （SRT） 、內科治療在內的多學科綜合治療，其目的是治療轉移病灶、改善患者癥狀和生活質量、最大程度地延長患者的生存時間。

（一）治療原則

（二）內科治療

1

化療

以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎，聯合第三代細胞毒類藥物可給非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移患者帶來生存獲益。

• 培美曲塞在非鱗NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯合鉑類對NSCLC腦轉移患者的顱內病灶也有控制作用，化療組患者的總生存時間（OS） 明顯長于自然生存時間。

• 對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉移患者， 可應用替莫唑胺以提高疾病控制率（DCR）、延長OS。替莫唑胺（或聯合其他化療藥物）與WBRT序貫或同步應用，尤其是同步應用，可提高顱內轉移灶的DCR，為NSCLC腦轉移患者提供新的治療手段。

• 對于廣泛期小細胞肺癌（SCLC）伴有無癥狀腦轉移患者的一線治療可優先采用全身化療，在全身化療結束后或腦轉移進展時再考慮WBRT。

2 分子靶向治療

（1）EGFR-TKIs

多項研究結果表明，EGFR-TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，均可獲得較好的客觀緩解率。而對于NSCLC腦轉移患者，不同EGFR-TKIs的顱內緩解情況存在不同程度的差異。

第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉移患者的研究多為回顧性或Ⅱ期臨床研究，不同研究間的顱內客觀緩解率（ORR）差異較大，大約為50%～80%。厄洛替尼的血腦屏障滲透率和腦脊液濃度明顯高于吉非替尼。

但一項回顧性研究對比了厄洛替尼和吉非替尼分別用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉移患者的一線治療，結果顯示，兩者顱內ORR差異無統計學意義。埃克替尼對比WBRT±化療分別用于EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉移患者的Ⅲ期隨機對照臨床研究（BRAIN研究）結果顯示，埃克替尼顯著改善了伴有腦轉移患者的顱內ORR（分別為65%和37%, P=0.001）和顱內中位PFS（分別為10個月和4.8個月, HR=0.56, P=0.014）。

第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達克替尼，在EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉移患者的顱內療效數據均較少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉移患者后線治療的顱內ORR為35%，顱內DCR為66%。阿法替尼一線用于EGFR敏感突變型NSCLC腦轉移患者的回顧性研究數據顯示，顱內ORR為72.9%。

LUX-Lung7研究的腦轉移患者亞組分析結果顯示，阿法替尼對比吉非替尼分別用于基線伴腦轉移的EGFR基因敏感突變型NSCLC患者的OS差異無統計學意義。由于ARCHER1050研究中未納入腦轉移患者，因此達克替尼治療NSCLC腦轉移的證據尚缺乏。

第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者腦轉移病灶方面均顯示出較好的療效。動物實驗結果顯示，奧希替尼在腦組織中的分布較吉非替尼和阿法替尼更高，藥物的峰濃度（maximum concentration, Cmax）腦組織/血漿比（brain/plasma cmax ratio）在奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼分別為3.41、0.21和＜0.36。

FLAURA研究中，腦轉移亞組患者的分析結果顯示，奧希替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者的中位PFS獲益明顯優于第一代EGFR-TKIs（分別為19.1和10.9個月）。AURA3研究中，腦轉移亞組患者的分析結果顯示，奧希替尼治療EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的顱內中位PFS（分別為11.7和5.6個月）及顱內ORR（分別為70%和31%）較培美曲塞聯合鉑類化療組均明顯提高。

基于中國NSCLC腦轉移患者的APOLLP研究結果顯示，奧希替尼對于EGFR-TKIs治療進展后的EGFR T790M突變陽性的腦轉移NSCLC患者的顱內ORR為68.8%，顱內DCR為90.9%。奧希替尼對于腦膜轉移的NSCLC患者也顯示出了良好的療效，BLOOM研究結果顯示，對于既往應用第一代或第二代EGFR-TKIs治療后進展且伴腦膜轉移的晚期NSCLC患者，后續應用奧希替尼治療的顱內ORR為62%，顱內緩解時間為15.2個月。

AURA系列研究的回顧性匯總分析結果顯示，對于具有EGFR T790M突變且腦膜轉移的NSCLC患者，奧希替尼治療的顱內ORR為55%。另外一項針對具有軟腦膜轉移且EGFR基因敏感突變陽性的NSCLC患者的研究結果顯示，接受奧希替尼治療組較其他治療組（包括其他EGFR-TKIs、化療、鞘內注射化療、免疫治療、全腦放療等）的OS明顯延長（分別為17.0和5.5個月，P＜0.01），且與EGFR T790M的突變狀態無關。

阿美替尼和伏美替尼為國產第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期關鍵注冊臨床研究中均納入了腦轉移患者，阿美替尼治療EGFR T790M突變陽性伴腦轉移NSCLC患者的顱內ORR為60.9%，顱內DCR為91.3%，顱內中位PFS為10.8個月。

伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性伴腦轉移NSCLC患者的顱內ORR為65.2%，顱內DCR為91.3%，顱內中位PFS未達到；其中160 mg劑量組的顱內ORR為84.6%，顱內中位PFS為19.3個月。

（2）ALK-TKIs

目前，中國已經獲批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼。

多項研究結果顯示，與培美曲塞聯合鉑類化療相比，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者顱內轉移瘤控制率更高，但是與二代ALK-TKIs比較，顱內轉移病灶的療效欠佳。

阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉移亞組患者分析結果顯示，阿來替尼的顱內ORR為81%，顱內緩解持續時間（DOR）為17.3個月；克唑替尼的顱內ORR為50%，顱內DOR為5.5個月。

此外，一項研究匯總分析了兩項克唑替尼耐藥后應用阿來替尼治療的Ⅱ期臨床研究中腦轉移NSCLC患者的結果，阿來替尼的顱內ORR為64%，顱內DOR為10.8個月。

塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均納入不同比例的腦轉移患者，顱內ORR為30%～70%。ASCEND7研究入組的患者全部為有癥狀或進展期的腦轉移和（或）腦膜轉移ALK融合基因陽性的NSCLC患者。

結果顯示，無論之前是否接受過克唑替尼治療或腦部放療，塞瑞替尼均顯示較好的顱內療效，對于伴腦膜轉移的NSCLC患者，顱內ORR為20%。

Ⅱ期臨床研究結果顯示，恩沙替尼用于克唑替尼治療后進展的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的顱內ORR為70%。

布加替尼Ⅱ期臨床研究中，腦轉移患者的亞組分析結果顯示，90 mg劑量組用于克唑替尼治療后進展的腦轉移患者的顱內ORR為42%，180 mg劑量組的顱內ORR為67%。布加替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC的Ⅲ期臨床研究中，腦轉移患者的亞組分析結果顯示，布加替尼組和克唑替尼組的顱內ORR分別為78%和29%。

勞拉替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉移患者的亞組分析結果顯示，勞拉替尼組的顱內ORR為82%，顱內CR率為71%；克唑替尼組的顱內ORR為23%，顱內CR率為8%。

（3）ROS1-TKIs

克唑替尼為目前中國唯一批準的ROS1-TKI，可以作為NSCLC腦轉移患者的治療選擇。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結果顯示，恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的顱內ORR為55.0％。

3 抗血管生成藥物

貝伐珠單抗聯合化療對于非鱗NSCLC腦轉移患者是安全、有效的。此外，貝伐珠單抗對于放射治療導致的腦壞死和腦水腫也有一定效果。

4 免疫治療

免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1（programmed death protein-1， PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed death ligand-1， PD-L1）對于肺癌腦轉移有一定治療效果。因絕大多數肺癌免疫治療的前瞻性臨床研究均排除了腦轉移患者，目前PD-1和PD-L1單抗治療肺癌腦轉移的研究多為回顧性分析，這些研究均顯示了療效。

5 鞘內注射

鞘內注射是將藥物直接注入蛛網膜下腔，提高腦脊液內藥物濃度，從而殺傷腫瘤細胞。給藥途徑包括經腰椎穿刺蛛網膜下腔注射化療藥物和經Ommaya儲液囊行腦室內化療。

與經腰椎穿刺鞘內注射給藥相比，經Ommaya儲液囊給藥安全性更好，可避免鞘內注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風險；對于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發生。鞘內注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。

鞘內注射化療藥物的同時給予糖皮質激素可減輕化療藥物的神經毒性、緩解癥狀。腰椎穿刺時行腦脊液常規、生化和細胞學檢查有助于監測療效并指導治療。鞘內化療是NSCLC腦膜轉移的重要治療手段，對于腦實質轉移，目前尚無明確支持證據。

（三）對癥治療

肺癌腦轉移患者常伴有顱內壓升高導致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。

糖皮質激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉移患者的生活質量，但不改善預后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮痛治療，由于抗癲癇藥物不能降低無癲癇癥狀的NSCLC腦轉移患者的癲癇發作風險，因此一般僅用于有癲癇發作癥狀的患者，不做預防性應用。頭痛明顯患者可予止痛對癥治療。

參考文獻：

中國醫師協會腫瘤醫師分會, 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會. 肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(3):269-281. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.

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