治療血液系統惡性腫瘤的靶點及雙特異性抗體匯總（一）

過去幾十年，雙特異性抗體（BsAbs）已被迅速開發用于血液系統惡性腫瘤的治療。目前，BsAbs的生產技術有100多種，雙特異性T細胞銜接器（BiTE）就是其中一種。基于BiTE技術生產的BsAbs可同時靶向CD3和腫瘤特異性抗原并促進T細胞的細胞毒性。自首個BiTE技術生產的BsAb貝林妥歐單抗（Blinatumomab）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準以來，用于血液系統惡性腫瘤治療的BsAbs研究進展迅速。

盡管已證明BsAbs在許多復發或難治性血液系統惡性腫瘤中有效，但仍有一部分血液系統惡性腫瘤對BsAbs無反應。為提高BsAbs的療效，開發新的BsAbs成為專家研究熱潮。近日，王欣教授團隊發表的一篇綜述討論了BsAbs（表1）在血液系統惡性腫瘤治療中的研究現狀。醫脈通將主要內容整理如下，供廣大讀者參考。

表1 用于治療血液系統惡性腫瘤的雙特異性抗體

急性淋巴細胞白血病

即使經歷高強度挽救化療和造血干細胞移植，復發或難治性（R/R）急性淋巴細胞白血病（ALL）患者的臨床結果仍然很差。近年來開發的新靶向藥物，如BsAbs，給ALL的治療帶來了希望。由于CD19在ALL細胞中過表達，靶向CD19和CD3的BsAbs，如貝林妥歐單抗和AFM11，成為近年來ALL研究的熱點。

01 貝林妥歐單抗

貝林妥歐單抗是靶向CD19和CD3的BsAb，目前已被FDA批準用于治療R/R費城染色體陰性（Ph-）的B-ALL，R/R費城染色體陽性（Ph+）的B-ALL以及微小殘留病（MRD）陽性B-ALL患者。研究也證明貝林妥歐單抗是治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的有效藥物。那貝林妥歐單抗的具體療效如何？怎么給藥呢？

貝林妥歐單抗的療效

（1）治療R/R Ph- B-ALL

II期研究顯示，R/R Ph- ALL患者，經過兩個周期的貝林妥歐單抗治療后，43％的患者實現了完全緩解（CR）或部分血液學改善的完全緩解（CRh）。在同種異體造血干細胞移植后復發的患者中，經兩個周期的貝林妥歐單抗治療后患者的CR/CRh率為45％。這些數據證實貝林妥歐單抗在侵襲性ALL中有顯著療效。此外，在異基因造血干細胞移植前給予貝林妥歐單抗可以提高CR率，這表明貝林妥歐單抗可能是銜接異基因造血干細胞移植的“橋梁”。

（2）治療Ph+ ALL

自從以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑出現以來，Ph+ ALL患者的預后得到了極大的改善。但是，對伊馬替尼耐藥的R/R Ph+ ALL患者仍缺乏有效的治療方法，而貝林妥歐單抗是解決該問題的可行方案。貝林妥歐單抗與化療相比，可提高患者CR/CRh率，改善總生存期（OS）。一項II期研究中，伊馬替尼不耐受或難治的Ph+ ALL患者，接受兩個周期的貝林妥歐單抗單藥治療后，36％的患者達到了CR/CRh。

（3）治療NHL

一系列評估貝林妥歐單抗對NHL療效的臨床試驗顯示：貝林妥歐單抗對R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者、R/R NHL患者都有效。一項關于R/R NHL患者的I期研究中，貝林妥歐單抗的最大耐受劑量（MTD）為60μg/m²/d，接受MTD治療的患者，總緩解率（ORR）達69％。在另一項II期研究中，R/R DLBCL患者，每天接受112μg的貝林妥歐單抗，ORR和CR率分別為43％和19％。

給藥方案

貝林妥歐單抗的分子量低，半衰期短，通常通過連續靜脈輸注來維持治療濃度。貝林妥歐單抗的最佳給藥方案為：第一個周期的第一周，以9μg/d的劑量給藥，然后在接下來的3周內劑量增加到28μg/d，之后休息2周。在接下來的周期，以28μg/d的劑量連續給藥4周，休息2周。6周為一個治療周期。

不良事件

在一項針對R/R B-ALL患者的II期研究中，貝林妥歐單抗治療期間常見的不良事件包括發熱、疲勞、頭痛、震顫和白細胞減少癥。大多數不良事件發生在給藥的第一個周期。在一項針對韓國成年Ph- R/R ALL患者的研究中，最常見的副作用包括感染、神經系統不良事件和細胞因子釋放綜合征（CRS）。另一項關于Ph+ ALL患者的試驗中，最常見的3級及以上不良事件包括中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和貧血。

晚期ALL患者的研究報道顯示，貝林妥歐單抗組嚴重不良反應發生率低于化療組。與CAR-T治療相比，貝林妥歐單抗的CRS發生率較低。

中斷貝林妥歐單抗治療的主要原因是嚴重的CRS和神經系統不良事件。嚴重CRS可以通過預防性地塞米松分步給藥預防。停用貝林妥歐單抗后，神經系統癥狀可控制，另外可以通過預先給予類固醇和密切的臨床監測來預防嚴重的神經系統事件。

02 AFM11

AFM11是基于四價雙特異性抗體（TandAb）技術開發的，它的半衰期較長，對CD3和CD19的親和力較優。體外實驗證明，AFM11可以激活T細胞并促進慢性淋巴細胞白血病（CLL）和小淋巴細胞淋巴瘤中白血病細胞的凋亡。但是，它的細胞毒性較強于貝林妥歐單抗。一項I期試驗評估了AFM11在R/R B-ALL患者中的療效，然而，在一例神經系統不良事件導致的死亡后，AFM11的研究被中斷。

急性髓系白血病

急性髓系白血病（AML）是成人最常見的急性白血病，其發病率隨年齡增長而增加。以阿糖胞苷和蒽環類藥物為基礎的治療大約可治愈40％-45％的年輕患者和10％-20％的老年患者。但是，R/R AML患者的治愈率低于10％。免疫療法徹底改變了AML治療領域。當前，大量關于治療AML的BsAbs的研究處于臨床試驗階段。許多腫瘤表面抗原是BsAbs的潛在靶標，例如CD123、CD33、FLT3、CLEC12A和WT1。

01 CD123/CD3

CD123在許多血液系統惡性腫瘤中過表達，主要在CD34+/CD38- AML細胞中過表達，且CD123過表達意味著患者預后不良。目前關于幾種CD123/CD3 BsAbs（如MGD006、XmAb14045和JNJ-63709178）治療AML的臨床試驗均在進行中。其中關于MGD006和XmAb14045的臨床試驗的初步結果已發表。

MGD006

MGD006是使用雙親和重靶向抗體（dual-afnity retargeting antibody ，DART）平臺的CD123/CD3 BsAb。與BiTE技術生產的BsAbs相比，它的穩定性更好。且其在AML患者中的安全性和有效性已在I/II期臨床試驗中得到證明。

在II期研究中，誘導治療失敗/早期復發患者按500 ng/kg/d的劑量給藥，CR/CRh率為26.7％，總有效率（CR/CRh/完全緩解伴血細胞計數未完全恢復[CRi]）為30.0％。達到CR/CRh的患者的中位OS為10.2個月，6個月和12個月生存率分別為75％和50％。MGD006的半衰期很短，所以需要連續輸注。像其他BsAbs一樣，MGD006最常見的不良反應是CRS。該試驗還在進行中，主要針對誘導治療失敗/早期復發的AML患者。

XmAb14045（Vibecotamab）

XmAb14045是通過XmAb技術生產的CD123/CD3 BsAb，其半衰期延長，可間歇使用。已有I期臨床試驗對XmAb14045進行了研究。在研究的A部分，64名R/R AML患者中有23％通過XmAb14045單藥治療獲得CR。接受XmAb1404治療的R/R AML患者中有77％存在CRS。該臨床試驗的B部分正在研究最佳給藥方案。

02 CD33/CD3

CD33在AML細胞上選擇性表達。據報道，在319例AML患者中，CD33的表達率為87.8％，因此CD33可能是AML的理想治療靶點。靶向CD33/CD3的BsAbs，包括AMG330（NCT02520427）、AMG673（NCT03224819）、AMV564（NCT03144245）和GEM333（NCTT03516760），目前均在臨床試驗階段。

上述藥物中，AMV564包含兩個CD3結合位點和兩個CD33結合位點。該結構不僅改善了其結合靶細胞的親和力，還增加了其分子量，因此AMV564的半衰期長。正在進行的I期試驗中，R/R AML患者接受持續14天的AMV564靜脈注射，耐受性和安全性良好。

03 FLT3/CD3

FLT3（Fms-like tyrosine kinase, FMS樣的酪氨酸激酶3）屬于III型受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase III, RTK III）家族成員，它的異常表達與AML和其他惡性腫瘤的發生密切相關。FLT3在70％以上的AML病例中過表達，因此FTL3是AML治療的有效靶標。7370是靶向FLT3/CD3的BsAbs，其半衰期長，親和力高，可以在體內有效激活人類T細胞抵抗FLT3+ AML細胞。目前7370的研究處于臨床前階段。

04 CLEC12A/CD3

CLEC12A在90％-95％的新發或復發AML病例中過表達，但在正常組織中很少見。因此，CLEC12A是治療AML的潛在靶點。全長人雙特異性IgG——MCLA-117，可特異性結合CLEC12A+ AML細胞和CD3+ T細胞。由于選擇性強，不影響正常造血干細胞的潛力，因此它具有恢復正常造血功能的能力。目前正在開展關于MCLA-117的I期臨床研究（NCT03038230），主要評估MCLA-117在成年AML患者中的療效和安全性。

05 WT1/CD3

WT1是一種位于11p13號染色體上的腫瘤相關抗原，其在控制細胞生長和分化中起著重要作用。WT1在白血病和許多實體瘤中過表達，尤其是在AML中。因此，WT1是AML治療的理想靶點。目前靶向WT1/CD3的藥物研究處于臨床前研究階段。

多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤（MM）的特征是惡性漿細胞增殖。近幾年新藥進展迅速，MM患者的平均總生存期已提高到5年。盡管患者的存活率提高了，但仍然無法治愈，幾乎所有的MM患者最終都復發了。近年來許多治療MM的BsAbs得以開發，理想靶標包括BCMA、GPRC5D、CD38和FCRL5。

01 BCMA/CD3

BCMA是一種腫瘤壞死因子受體，在MM細胞上特異性表達，是治療MM的理想靶標。已在臨床試驗中研究了靶向BCMA的BsAbs，初步結果令人鼓舞。

AMG 420

AMG 420是一種靶向BCMA和CD3的BsAb。評估AMG420在R/R MM患者中的療效和安全性的劑量遞增試驗表明，患者不能耐受800 μg/d的AMG420，但是400μg/d的劑量是合適的。劑量為400 μg/d時，緩解率和CR率分別達到70％和50％。在該試驗中，AMG 420的不良反應是可以接受的。42名R/R MM患者中有38％患有CRS，其中1名達到3級。未觀察到嚴重的中樞神經系統不良事件。常見的嚴重不良事件包括感染和多發性神經病變。

AMG 701

AMG 420需要通過持續靜脈輸注來維持血藥濃度，這限制了AMG 420的應用，而AMG 701剛好是具有更長半衰期的BCMA/CD3 BsAb。AMG 701的療效已在體外實驗和動物實驗中得到驗證。而關于其在R/R MM患者中的療效的I期臨床試驗正在進行中。

02 GPRC5D/CD3

GPRC5D是MM細胞特異性表達的一種跨膜蛋白，是MM患者的不良預后因子。它可以牢牢固定在膜上，T細胞也可以更緊密地與腫瘤細胞結合，從而促進BsAbs的細胞毒性。GPRC5D有望成為治療MM的靶標，GPRC5D/CD3 BsAbs正在開發中。

Talquetamab，也稱為GPRC5D T細胞重定向抗體，可將T細胞募集到腫瘤細胞并激活T細胞。該藥物在異種移植小鼠模型中顯示出抗腫瘤活性。但是，目前缺乏該藥物的安全性信息。研究talquetamab在R/R MM患者中的安全性和推薦劑量的臨床試驗正在進行中（NCT03399799）。

03 CD38/CD3

CD38是一種跨膜蛋白，在MM細胞上選擇性表達。可以借助該分子將MM細胞與正常細胞區分開。研究人員已經開發了幾種抗CD38/CD3的 BsAbs，包括AMG 424和Bi38-3。

AMG 424可以有效地殺滅靶細胞而不會引起嚴重的CRS，有望在達雷妥尤單抗治療后的復發患者中發揮作用。盡管表達CD38的T細胞可能會受到AMG 424的攻擊，但這種副作用是可以接受的。另一靶向CD38/CD3的 BsAb Bi38-3也已在小鼠模型中顯示出療效。與AMG 424相比，Bi38-3對正常細胞的不良影響較小。

04 FCRL5/CD3

靶向FcRH5/CD3的BsAbs可以募集T細胞攻擊漿細胞和MM細胞。基于KiH技術開發的抗FcRH5/CD3 T細胞依賴性雙特異性抗體（TDB）可有效攻擊FCRL5+ MM細胞。在小鼠模型和食蟹猴模型中，抗FcRH5/CD3 TDB能限制異種移植MM細胞的生長。與PD-1/PD-L1抑制劑聯用可提高抗FcRH5/CD3 TDB的效力。抗FcRH5/CD3 TDB的半衰期較長，應間歇給藥。

參考資料：Tian Z, Liu M, Zhang Y, Wang X. Bispecific T cell engagers: an emerging therapy for management of hematologic malignancies. J Hematol Oncol. 2021 May 3;14(1):75.

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