肺癌術后要輔助治療嗎？怎樣選擇輔助治療？

肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。根據我國家癌癥中心于2019年發布的統計數據顯示，肺癌發病率和死亡率均居于惡性腫瘤首位，其年發病和死亡人數分別為78.7萬和63.1萬，是第二位惡性腫瘤的近兩倍^[1]。

在肺癌中，非小細胞肺癌（NSCLC）占85%左右，是導致肺癌發病和死亡的主要病理類型，而其中約30%的NSCLC患者初診時為可切除的早中期NSCLC。NSCLC手術治療后仍具有較高的復發和死亡風險，因此如何規范有效的進行術后輔助治療尤為重要。

一、輔助治療

NSCLC患者即使接受了腫瘤完全切除術，仍存在術后復發、轉移的風險。超過50%的腫瘤復發或轉移發生于術后前2年，但術后3~5年復發和轉移風險仍偏高，直到術后5年后腫瘤復發和轉移風險才顯著降低，分期越晚，復發轉移風險更高^[2]。因此需要在術后進行藥物或其他形式的治療，以進一步提高長期生存，這些術后的治療手段統稱為輔助治療。

二、輔助治療模式

輔助治療模式主要包括輔助化療、輔助靶向治療、輔助放療等。目前根據EGFR突變狀態進行分層，對于EGFR突變陽性的I~IIIB期NSCLC完全切除術后患者的輔助治療，可選擇輔助靶向治療、輔助化療，與輔助化療相比輔助靶向治療具有更長的無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。對于EGFR突變陰性的I~IIIB期NSCLC患者則以輔助化療為主。

三、輔助化療

1. 輔助治療人群及分層

輔助化療是目前應用最為廣泛的輔助治療手段，但由于輔助化療所帶來的獲益有限（5年生存率提高約5%）^[3]，所以在進行輔助化療前需綜合評估輔助化療的獲益和風險，以下人群不推薦進行輔助化療：

• 體力狀態差：ECOG評分>2或KPS<60

• 嚴重肝腎功能異常（＞2ULN）

• 存在嚴重合并癥或并發癥

• 活動性感染

• 持續性發熱

• 嚴重出血傾向

• 造血功能異常（血紅蛋白<80g/L，中性粒細胞<1.5×10^9/L、血小板<100×10^9/L）

IA期

IA期患者接受輔助化療并無獲益，故而IA期NSCLC患者術后不推薦進行輔助化療^[2]。

IB期

CALGB9633^[4]、JBR10臨床試驗^[5]和LACECG薈萃分析^[3]發現，IB期NSCLC患者術后化療并無明顯生存獲益，因此該類患者不常規推薦輔助化療。但在2013年由Park SY等^[6]開展的一項回顧性研究顯示，部分IB期NSCLC患者可從術后輔助化療中獲益。因此對于IB期患者是否進行輔助化療，各臨床研究結果不一致，目前是否進行輔助化療仍存在爭議，各指南推薦亦存在差異。

目前2020版CSCO非小細胞肺癌診療指南^[7]推薦：IB期非小細胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高級別證據的支持，一般不推薦輔助化療。

2021.V4版NCCN NSCLC指南[8]推薦對高危患者進行輔助化療。

其中高危因素包括：低分化腫瘤（包括肺神經內分泌腫瘤，但不包括分化良好的神經內分泌腫瘤）、脈管侵犯、楔形切除、T＞4cm、臟層胸膜侵犯、Nx等。

在近期發布的I~IIIB期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南（2021版）^[2]中推薦對EGFR突變陰性的IB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術后常規不推薦輔助化療，對于其中存在高危因素的患者，推薦進行多學科綜合評估，結合評估意見以及患者意愿，可考慮術后輔助化療（1類證據，推薦）。

其中高危因素包括：低分化腫瘤（包括微乳頭型腺癌、神經內分泌腫瘤等，但不包括分化良好的神經內分泌腫瘤）、臟層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內播散等。

因此對于IB期術后存在高危險因素的患者，推薦進行多學科綜合評估，結合評估結果和患者意愿后可以考慮術后輔助化療。

IIA期

CALGB9633臨床試驗^[4]顯示，對于腫瘤大小超過4cm的N0期NSCLC患者，術后化療仍能降低31%的死亡風險。JBR10研究^[5]中，IIA期NSCLC患者術后輔助化療可降低34%的死亡風險。因此對于EGFR突變陰性IIA期完全切除術后的NSCLC患者，目前仍推薦考慮進行術后輔助化療。其中2020 CSCO非小細胞肺癌診療指南為III級推薦2B類證據，2021.V4版NSCLC指南為2A類推薦。

IIB-IIIB期

2008年LACE Collaborative Group的薈萃分析顯示，IIB~III期NSCLC患者術后化療死亡風險可下降17%^[3]。2010年一項納入26項臨床研究的薈萃分析結果顯示，對于II~III期NSCLC患者術后化療可升高5%的5年生存率。2010年III期臨床研究JBR10也發現II期NSCLC患者術后化療可降低32%的死亡風險^[4-5]。

基于以上證據，對于IIB~IIIB期EGFR突變陰性的NSCLC患者，腫瘤完全切除術后推薦常規進行輔助化療。

2. 輔助化療方案

首選以順鉑為基礎的雙藥方案，其聯合藥物包括長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、培美曲塞（僅用于非鱗癌）等。

對于無法耐受順鉑的患者，可采用卡鉑為基礎的雙藥方案。

3. 輔助化療開始時間

患者術后體能狀況基本恢復正常，可開始輔助化療，一般在術后4~6周開始，建議最晚不超過手術后3個月。

4. 輔助化療周期

術后輔助化療常規推薦4周期，更多化療周期不會增加患者獲益，反而可能增加不良反應。

四、輔助靶向治療

1. 靶向治療分層

IA期

大部分EGFR-TKI作為輔助靶向治療的研究中并未納入IA期NSCLC患者，目前并無充分循證依據支持在EGFR突變陽性IA期NSCLC患者中使用輔助靶向治療，因此不推薦對IA期患者進行輔助靶向治療。

IB期

ADAURA研究^[9]顯示，對于EGFR突變陽性IB期患者腫瘤完全切除術后使用奧希替尼輔助治療3年可降低疾病復發或死亡風險61%，對于此類患者可考慮采用奧希替尼輔助治療。

目前2021.V4版NCCN指南推薦奧西替尼作為IB期完全術后NSCLC患者的輔助治療。

II-IIIB期

EVAN研究^[10]是一項比較厄洛替尼與化療作為IIIA期伴有EGFR突變NSCLC患者的輔助治療療效與安全性的多中心隨機II期臨床研究。結果顯示厄洛替尼組2年DFS顯著性優于化療組（81.35%vs44.62%，P<0.001），中位DFS由21.0個月延長至42.4個月（HR=0.27，95%CI：0.14~0.53，P<0.001）。同時，厄洛替尼組在安全性方面亦優于化療組。深入分析發現，入組患者絕大部分為IIIA（N2期），提示IIIA（N2期）EGFR突變NSCLC患者最有可能從術后輔助靶向治療中獲益。

ADJUVANT研究^[11]頭對頭比較吉非替尼對比化療用于完全切除的II~IIIA期（N1~N2）EGFR突變NSCLC患者輔助治療的療效和安全性，結果顯示吉非替尼組中位DFS明顯優于傳統化療組（28.7個月vs18.0個月，P=0.0054），顯著性延長疾病復發時間約10個月。EVIDENCE研究^[12]則顯示埃克替尼輔助治療2年能夠降低II~IIIA期NSCLC患者疾病復發或死亡風險64%。

ADAURA研究^[9]共納入682例完全切除術后的IB~IIIA期EGFR突變陽性NSCLC患者，隨機分組分別接受奧希替尼或安慰劑輔助治療3年或直至疾病復發或出現不可耐受的毒性，與安慰劑相比，奧希替尼使II~IIIA期患者的中位DFS顯著性延長，兩組中位DFS分別為未達到和19.6個月（HR=0.17，P＜0.001），降低了83%疾病復發或死亡風險。奧希替尼組的中位DFS同樣顯著性優于安慰劑組，分別為未達到和27.5個月（HR=0.20，P＜0.001）。兩組的2年DFS率分別為89%和52%。

因此對于EGFR突變陽性的II~IIIB期NSCLC患者，腫瘤完全切除術后推薦EGFR‐TKI（奧希替尼，吉非替尼或埃克替尼）輔助治療。

2. 靶向藥物選擇

基于目前臨床研究設計及指南推薦^[2,7-8]，EGFR突變陽性的NSCLC患者完全切除術后：

• IB期患者：可考慮應用奧希替尼輔助治療（1A類證據）。

• IIA、IIB期患者：可選擇奧希替尼（1A類證據），吉非替尼（1B類證據）或埃克替尼（1B類證據）。

• IIIA、IIIB期患者：可選擇奧希替尼（1A類證據），吉非替尼（1B類證據），埃克替尼（1B類證據）或厄洛替尼（2類證據），且優先推薦奧希替尼輔助治療（一致推薦）。

需要注意的是，III期NSCLC患者有較高的腦轉移風險，而奧希替尼輔助治療能降低腦轉移或死亡風險82%，對于III期患者優先推薦奧希替尼輔助治療。

3. 輔助靶向治療開始時間

根據患者術后體能狀況恢復情況決定啟動EGFR‐TKI輔助治療的時間，最晚不超過術后10周。

對于接受過輔助化療的EGFR突變陽性患者，可繼續接受第三代EGFR‐TKI奧希替尼輔助治療，開始奧希替尼輔助治療的時間通常不晚于術后26周。

4. 輔助靶向治療療程

關于EGFR突變陽性患者術后TKI的用藥時間，現有研究多采用2年維持治療，ADAURA研究為3年，尚無隨機對照研究證據提供最佳的維持用藥時間。

五、輔助放療

對于術后輔助放療而言，鑒于1998年一項納入9項隨機研究的薈萃分析^[13]結果顯示，術后輔助放療對N0（無區域淋巴結轉移）和N1（同側支氣管或肺門淋巴結轉移）NSCLC患者存在降低生存率的作用，而N2［同側縱隔和（或）隆突下淋巴結轉移］患者無明顯獲益，且后續于2005和2013年發表的數據更新得到類似結果，因此對于I~IIIB期N0和N1NSCLC患者，不推薦行術后輔助放療。

目前主要的爭議在于N2患者。

Corso等^[14]回顧性分析NCDB數據庫的6979例pN2期術后輔助放療患者，結果顯示PORT組和對照組5年總生存率分別為34.1%和27.8%（P<0.001），PORT使生存率絕對值提高了6.3%。

Urban等^[15]分析SEER數據庫的4773例pN2患者顯示，PORT組的死亡風險顯著降低（HR=0.9，P=0.026），結論與上述研究一致。

此外，Mikell^[16]、Robinson^[17]等分別對NCDB數據庫2004~2006、2006~2010年接受放療的pN2患者進行PORT作用分析，結果同樣顯示PORT顯著提高了中位生存，而且多因素分析顯示PORT是獨立的預后因素，上述研究結果均顯示PORT可能改善III-N2期NSCLC患者的總生存，但其獲益程度較小。

歐洲自2007年啟動了大規模的隨機對照III期臨床研究（Lung ART），研究采用三維適形放療技術，預計樣本量為700例，在2020年ESMO會議上報道了該III期隨機臨床研究結果，Lung ART結果^[18]顯示對于N2 NSCLC患者腫瘤完全切除術后，輔助放療并不能顯著改善患者的術后復發率和生存率，卻會顯著增加心臟毒性。

因此，在近期發布的I~IIIB期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南（2021版）中明確指出對于NSCLC（N0~N2）患者腫瘤完全切除術后，均不推薦行輔助放療。

總體來說，術后輔助治療是早中期 NSCLC 腫瘤完全切除術后減少復發、延長生存和改善生活質量的重要治療組成，從術后輔助化療到EGFR‐TKI 輔助靶向治療，輔助治療帶給早中期 NSCLC 患者越來越多的臨床獲益。

在已知的多種 NSCLC 驅動基因突變中，EGFR突變是最主要的突變類型。有研究顯示亞裔早中期肺腺癌患者中EGFR突變陽性率與晚期相似，均為50%左右，根據目前的循證依據，對于早中期NSCLC患者推薦進行EGFR基因突變檢測，并根據EGFR突變情況和腫瘤分期制定輔助治療策略^[19-20]。

但目前仍有多項問題值得進一步探索，如輔助靶向治療的療程、輔助治療最佳方案確定、TKI毒性管理等，期待更多的研究以進一步優化輔助治療策略，為早中期可切除 NSCLC 患者帶來更多的臨床獲益。

參考文獻：

[1] 鄭榮壽, 孫可欣, 張思維, 等. 2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志, 2019, 41(1):19-28.

[2] 中國抗癌協會肺癌專業委員會,中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組,中國胸部腫瘤研究協作組.Ⅰ~ⅢB期非小細胞肺癌完全切除術后輔助治療指南（2021版）[J].中華醫學雜志,2021,101(16):1132-1142.

[3] Pignon JP, Tribode tH, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21):3552-3559. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9030.

[4] Strauss GM, Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage ⅠB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(31):5043-5051. DOI: 10.1200/JCO.2008.16.4855.

[5] Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 352(25):2589-2597. DOI: 10.1056/NEJMoa043623.

[6] Park SY, Lee JG, Kim J, et al. Efficacy of platinum-based adjuvant chemotherapy in T2aN0 stage ⅠB non-small cell lung cancer[J]. J Cardiothorac Surg, 2013, 8:151. DOI: 10.1186/1749-8090-8-151.

[7] 2020版CSCO非小細胞肺癌診療指南

[8] 2021.V4 NSCLC NCCN Guideline

[9] Wu YL, Tsubo iM, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 383(18):1711-1723. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071.

[10] Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage ⅢA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(11):863-873. DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30277-7.

[11] Zhong WZ, Wang Q, MaoW M, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ-ⅢA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(1):139-148. DOI: 10.1016/s1470-2045(17)30729-5.

[12] Zhou C, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant NSCLC (EVIDENCE): a randomized, open-label, phase 3 study. WCLC2020.

[13] Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group[J]. Lancet, 1998, 352(9124):257-263.

[14] Corso CD, Rutter CE, Wilson LD, et al. Re-evaluation of the role of postoperative radiotherapy and the impact of radiation dose for non-small-cell lung cancer using the National Cancer Database[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(1):148-155. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000406.

[15] Urban D, Bar J, Solomon B, et al. Lymph node ratio may predict the benefit of postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(7):940-946. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318292c53e.

[16] Mikell JL, Gillespie TW, Hall WA, et al. Postoperative radiotherapy is associated with better survival in non-small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of an analysis of the National Cancer Data Base[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(3):462-471. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000411.

[17] Robinson CG, Patel AP, Bradley JD, et al. Postoperative radiotherapy for pathologic N2 non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: a review of the National Cancer Data Base[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(8):870-876. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.5380.

[18] An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement: Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503， UK NCRI， SAKK) NCT00410683.

[19] Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WE, et al. Adjuvant erlotinib versus placebo in patients with stage ⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (RADIANT): a randomized, double-blind, phase Ⅲ trial [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(34):4007-4014. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.8918.

[20] Pi C, Xu CR, Zhang MF, et al. EGFR mutations in early-stage and advanced-stage lung adenocarcinoma: analysis based on large-scale data from China[J]. Thorac Cancer, 2018, 9(7):814-819. DOI: 10.1111/1759-7714.12651.

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本