肺癌版圖又添“新利器”| 董曉榮教授：IMpower110研究開啟PD-L1高表達晚期NSCLC患者治療新篇章

近年來，免疫治療蓬勃發展，其憑借獨特的抗腫瘤機制以及卓越療效，改寫了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的格局。2021年4月29日，腫瘤免疫創新藥物阿替利珠單抗（商品名：泰圣奇^?）在肺癌領域再傳捷報：鑒于全球多中心III期臨床試驗IMpower110研究的亮眼成績，中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準其單藥一線治療PD-L1高表達，且無EGFR或ALK基因突變的轉移性NSCLC。

IMpower110研究結果顯示，在PD-L1高表達的NSCLC患者中，阿替利珠單抗一線治療優于化療，為這類人群提供了新的治療選擇。阿替利珠單抗不斷求索，持續發力，現已成為國內首個也是目前唯一一個同時擁有非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）晚期一線治療適應證的免疫檢查點抑制劑。對此，醫脈通有幸采訪到華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院董曉榮教授，為我們深度解讀IMpower110研究。

專家簡介

董曉榮 教授

華中科技大學協和醫院

三級教授，主任醫師，博士生導師

華中科技大學協和醫院腫瘤學教研室副主任

華中科技大學協和醫院腫瘤中心胸部腫瘤科主任

中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

中國臨床腫瘤學會免疫專業委員會常委

中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會委員

湖北省抗癌協會腫瘤免疫治療專業委員會主任委員

湖北省抗癌協會腫瘤內科治療專業委員會副主任委員

免疫浪潮下的思考：

PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑有何不同？

醫脈通：目前，國內外已有多款PD-1/PD-L1抑制劑進入肺癌領域。可否請您談談PD-1抗體和PD-L1抗體藥物有什么差異？

董曉榮教授：盡管PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑都能阻斷PD-1和PD-L1的結合，重新激活機體的免疫殺傷從而抑制腫瘤，但是結合位點的不同也會為它們帶來不同的藥物特性。PD-L1抑制劑是IgG1抗體，具有識別致病抗原的生物學作用，能夠識別腫瘤細胞表面表達的PD-L1，發揮高效的腫瘤抑制作用；而PD-1抑制劑是一種IgG4抗體，主要表達于T細胞表面，具有抗炎的生物學功能，通過與T細胞表面的PD-1結合，抑制腫瘤免疫逃逸作用。由于兩者在結合位點和細胞表達存在差別，因此PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑的機制和安全性也存在不同，PD-L1抑制劑的不良反應更小。目前，國內僅有2款PD-L1抑制劑獲批上市，包括阿替利珠單抗和度伐利尤單抗。

IMpower110研究不斷求索，阿替利珠單抗強勢出擊，在肺癌版圖再下一城

醫脈通：IMpower110研究證實了阿替利珠單抗單藥治療PD-L1高表達晚期NSCLC人群相比于化療的顯著獲益。您如何解讀該數據？其帶來的臨床意義是什么？

董曉榮教授：IMpower110 III期研究評估了一線PD-L1抑制劑阿替利珠單抗在PD-L1選擇鱗狀或非鱗狀晚期NSCLC中的療效，絕大部分患者驅動基因突變為陰性（WT）。所有患者按照1:1比例隨機分配至阿替利珠單抗治療組（1200 mg IV，q3w）和化療組（培美曲塞/吉西他濱聯合鉑類方案4或6個周期后維持或支持治療）。主要療效終點為總生存期（OS），次要療效終點包括研究者評估的客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）以及無進展生存期（PFS）。

從研究數據來看，相比化療，阿替利珠單抗展示出更為顯著的臨床獲益：

2019年ESMO公布的數據顯示，在PD-L1高表達的WT組中，阿替利珠單抗組的中位OS達20.2個月，相較化療延長患者總生存期7.1個月，降低患者死亡風險41%。

圖1 IMpower110研究的OS數據

2021年1月舉辦的WCLC會議上，再次報道了IMpower110研究的結果：阿替利珠單抗組的確認ORR為40.2%，化療組為28.6%。值得注意的是，阿替利珠單抗組DoR達到38.9個月，是目前免疫藥物中最長的，而化療組的中位DoR僅8.3個月。超長的DoR體現了免疫治療具有“長拖尾效應”，一旦患者使用免疫治療達到緩解，那么很有可能長久獲益。另外，PD-L1高表達的WT人群中，阿替利珠單抗組的中位PFS為8.2個月，而化療組為5.0個月。

圖2 IMpower110研究的ORR、DoR以及PFS數據

在安全性方面，阿替利珠單抗的安全性資料與既往觀察結果一致，未發現新的或非預期的安全性信號。由于阿替利珠單抗為PD-L1抑制劑，具有獨特的位點和作用機制，不良反應較輕，安全性較好。

圖3 IMpower110研究的安全性數據

基于該研究結果，NCCN指南推薦阿替利珠單抗為一線治療優選方案；美國FDA、歐盟EMA以及中國NMPA等監管部門均已批準阿替利珠單抗單藥治療適應證，這對廣大肺癌患者的個體化治療具有重要意義。

醫脈通：IMpower110研究中預設了不同抗體（SP142、SP263和22C3抗體免疫組化）來分析PD-L1表達情況和生存獲益。您如何看待這一分析結果？

董曉榮教授：在IMpower110研究中，接受SP142、22C3及SP263抗體免疫組化（IHC）檢測的WT患者入組比例相似（分別有554例、534例及546例）。結果發現，3種抗體高表達人群接受阿替利珠單抗治療都顯示出OS和PFS獲益。

無論是SP263、22C3還是SP142的高表達，都能夠很好地預測阿替利珠單抗單藥對于晚期NSCLC帶來的臨床療效，且三者之間一致性較高。經SP142檢測PD-L1高表達（TC3或IC3）的患者，阿替利珠單抗組的中位OS為20.2個月；經22C3檢測PD-L1高表達（TPS≥50%）患者，阿替利珠單抗組的中位OS為20.2個月；經SP263檢測PD-L1高表達（TC≥50%）患者，阿替利珠單抗組的中位OS為19.5個月。

圖4 經不同抗體檢測為PD-L1高表達患者的OS數據

盡管PD-L1抗體的種類較多，但可及性有限，對臨床醫生來說，無論用哪種PD-L1抗體進行檢測，都能夠指導阿替利珠單抗的使用。阿替利珠單抗也是目前唯一進行過抗體一致性檢驗的免疫檢查點抑制劑。

阿替利珠單抗厚積薄發，未來可期，全方位覆蓋肺癌領域

醫脈通：免疫治療的研究進展迅速，能否請您介紹下阿替利珠單抗在肺癌領域還進行過哪些探索？

董曉榮教授：在肺癌領域，阿替利珠單抗最早是在廣泛期SCLC中開展的臨床試驗，即IMpower133研究。該研究的結果顯示，與安慰劑+依托泊苷/卡鉑（EC）方案相比，患者接受一線阿替利珠單抗+EC治療可以得到更長的PFS和OS。因此，阿替利珠單抗成為目前國內第一款也是目前唯一一款聯合化療用于SCLC一線治療的免疫藥物。

此外，阿替利珠單抗還在其他IMpower系列研究中開展了有關NSCLC患者治療的臨床試驗，如IMpower010研究、IMpower132研究、IMpower150研究、IMpower151研究等。

其中，IMpower010研究發現，阿替利珠單抗與最佳支持治療（BSC）相比，達到了無疾病生存期（DFS）的主要研究終點。IMpower132研究則探索了阿替利珠單抗聯合培美曲塞+鉑類一線治療晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。在IMpower132研究中國隊列中，PFS獲益與全球數據保持一致，OS有獲益趨勢。

IMpower150研究證實了阿替利珠單抗聯合抗血管生成藥物一線治療轉移性非鱗NSCLC能夠獲得PFS和OS改善。以上研究提示，從SCLC到NSCLC，從早期到晚期，從單藥治療到聯合治療，阿替利珠單抗實現了肺癌治療領域的全面突破。

另外，針對中國人群開展的IMpower151研究也正在進行中，旨在探索阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇一線治療晚期非鱗NSCLC患者的療效及安全性。并且華中科技大學協和醫院也參與了該研究。未來希望在中國能夠開展更多的臨床研究，從而獲得更好的數據，以惠及更多中國患者。

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