KRAS G12C突變NSCLC終于有靶向藥了：sotorasib獲批

KRAS突變是最常見的致癌驅動基因之一，KRASG12C突變可發生于約13%肺腺癌患者中。

在過去幾十年中，針對KRAS突變基因開發的多項藥物研究均鎩羽而歸，KRAS突變也成為了“不可成藥”的靶點。2019年，sotorasib橫空出世，以令人驚艷的數據打破了這個困局。

Sorasasib（AMG510）是一種可逆的、高選擇性靶向KRAS p.G12C的首創小分子抑制劑。

當地時間5月28日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布加速批準sotorasib用于既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS G12C 突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者¹。

該批準主要基于I/II期CodeBreaK100臨床試驗 (NCT03600883) 。研究數據顯示，在124例接受免疫檢查點抑制劑和/或鉑類化療后出現疾病進展的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，sotorasib客觀緩解率（ORR）達到36%，疾病控制率（DCR）為81%，中位緩解持續時間為10個月，58% 的患者緩解持續時間（DOR）≥6個月。

在即將召開的2021年ASCO年會上，將公布CodeBreaK100研究以關鍵基線特征和生物標志物擴展患者亞組的療效數據²。入組患者口服sotorasib 960mg每日一次。研究者采用組織樣本通過二代測序（NGS）分析KRAS p.G12 C突變等位基因頻率（MAF）和腫瘤突變負荷（TMB）。

使用組織和/或血漿樣本通過NGS確定單個基因的突變狀態。在有相應結果的患者亞組中分析緩解與KRAS p.G12 C MAF、TMB或共突變之間的相關性。用logistic回歸得出OR（比值比，95%CI)報告MAF與應答之間的相關性，因變量為應答者的對數比值比和MAF的自變量，單位為10%。

主要研究終點是ORR，次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。

各亞組的ORR詳見下圖：

其中針對未接受過免疫治療的NSCLC患者，使用KRAS抑制劑獲益更好，ORR為45.5%；針對KRAS和TP53共突變的NSCLC患者，ORR為39.3%；針對KRAS和STK11共突變的NSCLC患者，ORR為40%；針對KRAS和KEAP1共突變的NSCLC患者，ORR為20%。

Sorasasib是首個獲批也是目前唯一一個針對KRAS G12C 突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的靶向藥物，具有里程碑意義。其他KRASG12C抑制劑包括MRTX849、GDC6036、LY349944和JNJ-74699157等均在研究當中。

參考文獻：

1.FDA approves first targeted therapy for lung cancer mutation previously considered resistant to drug therapy. News release. May 28, 2021. Accessed May 28, 2021. https://bit.ly/3c172Ah

2.Overall survival and exploratory subgroup analyses from the phase 2.CodeBreaK 100 trial evaluating sotorasib in pretreated KRAS p.G12C mutated non-small cell lung cancer.2021 ASCO.Abstract #:9003

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