2021 ASCO | 一文速覽免疫專場重磅研究進展

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會將于6月4日至8日在線上舉行，作為腫瘤學界規模最大、受眾最多的盛會之一，ASCO年會將向各界學者展示最新的前沿進展。

目前大多數摘要已在官網公布具體內容，備受關注的免疫治療專場將有哪些重要研究進展？速來圍觀。

HPV 16陽性惡性腫瘤

在HPV 16陽性惡性腫瘤患者中評價PDS0101、M9241和bintrafusp alfa三藥聯合治療可行性的Ⅱ期研究（Abstr 2501）

全世界每年有超過63萬例與HPV相關的惡性腫瘤，包括宮頸癌、口咽癌和肛門癌。其中大多數由HPV 16引起。約15-20％的HPV相關惡性腫瘤對PD-（L）1抑制劑有反應，但對于絕大多數接受這些免疫療法的患者，尚無有效的治療標準。

PDS0101是靶向HPV16 E6/E7的脂質體多肽治療性疫苗；M9241是一種腫瘤靶向免疫細胞因子；bintrafusp alfa(M7824)是一種雙功能融合蛋白，由人轉化生長因子β受體Ⅱ（TGFβRⅡ或TGFβTrap）的胞外域(ECD)與抗PD-L1抗體共價連接而成。

這項Ⅱ期研究在16例HPV 16陽性惡性腫瘤患者中評估了PDS0101、M9241和bintrafusp alfa三藥聯合方案的可行性。安全性分析顯示：4例(28.6%)患者發生了3級治療相關不良事件（TRAE），1例發生4級TRAE。

療效分析顯示：10例(71%)患者達到客觀緩解（1例完全緩解[CR]，9例部分緩解[PR]）。6例既往未接受過免疫檢查點抑制劑治療的患者中5例（83%）達到客觀緩解，8例免疫檢查點抑制劑難治性患者中5例(63%)達到客觀緩解。

該研究表明，PDS0101、M9241和bintrafusp alfa三藥聯合方案的安全性可管理，同時提供了早期證據證實其在免疫檢查點抑制劑初治和難治性HPV 16陽性晚期惡性腫瘤患者中具有顯著臨床活性。

HB-201和HB-202在HPV16陽性癌癥患者中的安全性/耐受性和初步抗腫瘤活性的首次報道（Abstr 2502）

HB-201和HB-202是復制的減毒活載體，分別基于淋巴細胞脈絡膜腦膜炎病毒和Pichinde病毒，它們表達相同的非致癌HPV16 E7E6融合蛋白來誘導腫瘤特異性T細胞應答。

這項Ⅰ/Ⅱ期研究主要評估HB-201單藥和HB-201＆HB-202交替療法在25例HPV16陽性癌癥患者中的安全性/耐受性和初步抗腫瘤活性。

安全性分析顯示：沒有觀察到劑量限制性毒性。21例患者（84％）發生了治療緊急不良事件（TEAE），包括疲勞、發熱、惡心、食欲下降、貧血、關節痛、發冷、便秘、腹瀉、高血壓、類流感、肺炎和嘔吐。

一般為輕度或中度，其中14例患者（56％）發生了TRAE。6例患者（24％）出現了嚴重TEAE，疲勞是被評估為唯一與研究藥物相關的 ≥3級TEAE。TEAEs不會導致治療中斷。

18例患者療效可評估。接受HB-201單藥治療的16例患者中，2例患者達到PR（包括1例尚未確認的CR患者），6例患者病情穩定（SD）。接受HB-201和HB-202交替治療的2例患者，均為SD。

在接受HB-201 治療的頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)患者中觀察到了最長的緩解持續時間（DOR）——4.8個月（144天），腫瘤最大直徑縮小60％。

該研究表明，HB-201單藥療法以及HB-201&HB-202 交替療法耐受性良好，并且HB-201單藥療法在經治的HPV16 陽性 HNSCC和其他實體瘤的患者中顯示出初步的抗腫瘤活性。

實體瘤

SHR-1701(一種PD-L1 & TGF-β雙抗)用于晚期實體瘤患者的1期研究（Abstr 2503）

SHR-1701是由恒瑞研發的抗PD-L1單抗與TGF-β Trap的融合蛋白。北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊開展了這項劑量遞增和擴展的Ⅰ期臨床研究，旨在評估SHR-1701在難治性實體瘤中的安全性和初步抗腫瘤活性。

劑量遞增部分入組患者 17 例，未觀察到劑量限制性毒性（DLT），也未達到最大耐受劑量（MTD）。另外 32 例患者加入劑量擴展部分。

在 49 例入組患者中，33 例患者（67.3%）既往接受過≥2線的全身治療。數據截止 2020 年 10 月 30 日，SHR-1701 暴露的中位持續時間為 6.0 周（范圍為 2.0-78.6）。

最常見的TRAEs為ALT/AST升高、貧血、甲狀腺功能減退和膽紅素/結合膽紅素升高，發生率＞15%。研究者報告的免疫相關性毒副反應（irAEs）發生率為46.9%，其中4名患者接受了全身糖皮質激素治療。

甲狀腺功能減退和皮疹是最常見的irAEs，發生率＞10%。≥3級TRAEs的發生率為18.4%。≥3級的irAEs發生率為10.2%。1例患者因肝衰竭早亡，很可能是腫瘤進展所致。

藥代動力學（PK）分析顯示，SHR-1701在1 ~ 30 mg/kg劑量范圍內與劑量暴露呈線性關系。所有劑量組外周血PD-L1占有率均超過90%，所有劑量組中幾乎都檢測出TGF-β1捕獲。

49例患者中，45例患者完成了至少一次療效評估。客觀緩解率（ORR）為17.8% (95% CI, 8.0%-32.1%)， 8例患者達到PR(2例肺腺癌，1例肝細胞癌, 1例食管鱗癌, 1例dMMR結直腸癌, 1例腎癌，1例會厭癌，1例胰腺腺泡細胞癌)。

疾病控制率（DCR）為40.0% (18/45;95%CI, 25.7% – 55.7%)。大多數PR患者仍在應答中(7/8)，中位DoR尚未達到。基于安全性、PK、藥效學（PD）和療效數據，研究者推薦30mg /kg Q3W作為Ⅱ期臨床研究推薦劑量( RP2D) 。

COM701±納武利尤單抗用于晚期實體瘤患者的Ⅰ期研究（Abstr 2504）

COM701是新型人源化IgG4單克隆抗體，可與脊髓灰質炎病毒受體相關的免疫球蛋白結構域（PVRIG）高親和力結合，從而阻止其與配體PVRL2的相互作用。

臨床前數據表明，COM701靶向PVRIG能有效刺激某些癌癥的抗腫瘤免疫反應，如乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌和肺癌，特別是對目前免疫檢查點抑制劑反應遲鈍的患者群體中。

此外，COM701和PD-1/TIGIT抗體具有協同作用，能夠增強T細胞的功能，減少腫瘤的生長，提高抗腫瘤反應。

這項Ⅰ期研究旨在評估遞增劑量的COM701單藥療法以及與納武利尤單抗聯合治療晚期實體瘤的安全性和耐受性。安全性方面，未觀察到DLT。

COM701單藥組（N = 38）TEAE發生率：未發生AE(4例), ≤2級 (21例), 3級 (11例), 4級 (1例), 5級 (1例, PD)，最常見的AE為疲勞和惡心；聯合治療組（N = 16）TEAE發生率：≤2級 (8例), 3級 (7例), 5級(1例, PD)，最常見的AE為疲勞、AST升高。

療效分析顯示：COM701單藥組1例鉑耐藥的原發性腹膜癌患者療效評價為PR， 持續14個月。聯合治療組1例肛門鱗狀細胞癌(SCCA)患者確認為CR，持續18個月；1例腎細胞癌患者確認為SD，持續13個月；30％（6/20）的黏液表皮樣癌(MEC)患者為SD。

16例難治性患者中，9例(56%)最佳緩解 ≥SD；18例曾接受過免疫檢查點抑制劑治療的患者中，13 (72%) 例最佳緩解 ≥SD。

該研究顯示，COM701±納武利尤單抗具有很好的耐受性，同時顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

GB1275±帕博利珠單抗在晚期實體瘤中的臨床和生物學初步結果（Abstr 2505）

隨著對腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在調節抗腫瘤免疫反應中重要作用研究的不斷深入，TAM已經成為免疫臨床研究中的重要靶點，利用巨噬細胞的可塑性，促進巨噬細胞向免疫刺激表型轉化，以激活宿主的抗腫瘤免疫原性，將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”。

GB1275是一種新型的CD11b調節劑，可減少腫瘤部位的MDSC和TAM，使M2免疫抑制TAM向M1表型復極化，從而增加體內活化CD8+T細胞的腫瘤浸潤。

KEYNOTE A36研究是一項探索GB1275單藥和與帕博利珠單抗聯合治療特定晚期實體瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。劑量遞增基于標準3+3設計，Ⅱ期籃子擴展采用Simon兩階段優化設計。劑量遞增階段使用方案A（GB1275單藥）和B（GB1275聯合帕博利珠單抗）。

安全性方面，未報告DLT，53.3％（24/45）的受試者發生了GB1275相關不良事件，光敏反應（20.0％），感覺異常（13.3％）和瘙癢（13.3％）最為常見（≥10％）。方案A中31.6％（6/19）的受試者確認為SD，方案B中這一比例為56.3％（9/16）。

接受方案B治療的1例MSS 結直腸癌（CRC）受試者確認為PR,治療了263天;1例胃癌（GC）受試者獲得SD，治療了227天，該患者由于疾病進展先前接受過帕博利珠單抗+bavituximab治療（＜3個月）。這兩個受試者都在繼續治療中。

方案A和方案B中GB1275的劑量逐步增加至1200 mg，在晚期癌癥患者中證明了作為單藥以及與帕博利珠單抗聯合應用的耐受性良好。在MSS CRC和GC受試者中觀察到了方案B（800 mg）令人鼓舞的抗腫瘤活性。研究者推薦GB1275 800 mg BID+帕博利珠單抗 200 mg IV q3w進行擴展評估。

APG-115聯合帕博利珠單抗用于經免疫治療失敗的不可切除/轉移性黑色素瘤或晚期實體瘤患者的II期臨床研究初步結果（Abstr 2506）

APG-115是一種口服、高選擇性的小分子MDM2抑制劑，對MDM2具有高度結合親和力，通過阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復p53腫瘤抑制活性。

這是一項在美國進行的開放、多中心的II期臨床研究，旨在評估APG-115聯合帕博利珠單抗在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和抗腫瘤活性。

該研究共納入84例患者。APG-115 根據RP2D劑量150mg隔日口服一次，并與帕博利珠單抗聯用。

此項研究共有6個研究隊列，分別為：PD-1 / PD-L1抑制劑耐藥的黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌；常規治療失敗的惡性周圍神經腱鞘瘤（MPNST）、脂肪肉瘤和ATM突變型實體瘤。

療效評估顯示，PD-1 / PD-L1抑制劑耐藥的黑色素瘤隊列(n=26)：5例葡萄膜（眼）黑色素瘤患者中有1例確認為PR；5例粘膜黑色素瘤患者中2例達到PR（1例確認+ 1例未確認）；11例皮膚黑色素瘤患者中1例達到PR（已確認）。

黑色素瘤隊列的ORR達到17.4％（4/23），DCR為 60.9％（14/23）。MPNST隊列（n=3): 1例持續PR（未確認）。在PD-1 / PD-L1抑制劑耐藥的NSCLC (n=14)和尿路上皮癌 (n=5）隊列中，分別有1例確認PR 。

安全性方面，在被觀察到的任何級別TRAEs中，發生率大于10%的TRAEs有惡心、血小板減少、嘔吐、疲乏、食欲下降、腹瀉、中性粒細胞減少和貧血。

該研究顯示，APG-115聯合帕博利珠單抗的耐受性良好，或可恢復對腫瘤免疫藥物耐藥或不耐受的患者的抗腫瘤作用。

血液腫瘤

新型抗CD20 / CD19雙特異性CAR T細胞療法（C-CAR039）在復發或難治性（r / r）B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的安全性和有效性（Abstr 2507）

C-CAR039是一種新型的第二代4-1BB雙特異性CAR-T，靶向CD19和CD20抗原，優化雙特異性抗原結合域。C-CAR039在體內外均能根除CD19/CD20單陽性或雙陽性的腫瘤細胞。

組織交叉反應性和全基因組膜蛋白質組陣列研究進一步證實了C-CAR039的特異性。

該研究是在無血清、全封閉的半自動系統中進行C-CAR039的GMP制備，由同濟大學附屬同濟醫院梁愛斌教授團隊開展劑量遞增和擴展研究，以評價C-CAR039在r/r B-NHL患者中的安全性和療效。C-CAR039在環磷酰胺聯合氟達拉濱預處理方案3天后單次靜脈給藥。

截至2021年1月31日，28例患者接受了輸注，其中25例(DLBCL[22]；PMBCL[1]；tFL[1]；FL[1])在1.0 x 10⁶至5.0 x 10⁶CAR-T細胞/kg的劑量范圍內可評價安全性和療效。

中位年齡為54歲（范圍為28-71歲），中位既往治療線數為3（范圍為1-5），76%(19/25)的患者為Ann Arbor III/IV期，80%(20/25)的患者為末次治療難治性。5例患者(20%)接受橋接治療。

根據ASTCT 2019標準對細胞因子釋放綜合征(CRS)和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)進行分級。25例患者中，24例(96%)發生CRS，23例(92%)為1級或2級，1例患者為3級。

發生CRS的中位時間為3天（范圍為0-10天），中位持續時間為4天（范圍為1-25天）。2例患者出現1級ICANS。分別有88%、40%、16%和0%的患者報告≥3級中性粒細胞減少、貧血、血小板減少和感染。

療效結果顯示，最佳ORR為92%，CR率為84%，中位至緩解時間為1.0個月（范圍為0.9-1.2個月）。中位隨訪5.3個月，76%保持CR。6個月時PFS的Kaplan Meyer預估值為87.3%(95%CI，71.2-100.0)。

尚未達到中位DOR。此外，C-CAR039表現出令人驚喜的細胞動力學特征。在25例可評價患者中，中位T_max為11天，中位Cmax為139,497 copies/mg gDNA，中位AUC0-28DAY為1,673,844天* copies/μg gDNA。

該研究顯示，C-CAR039在r/r B-NHL患者中表現出了良好的安全性特征和頗具前景的療效，這可能使其能夠與現有療法進行區分。早期臨床療效信號令人鼓舞，并且與抗CD19 CAR-T和同行療法相比占優。

將在更多隨訪時間更長的患者中評價上述結果，以確認安全性、療效和緩解持續時間。

新型抗CD20 CAR-T細胞治療在CD19 CAR-T治療失敗的復發/難治性(r/r)B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者中的安全性和療效（Abstr 2508）

CD19抗原靶點丟失導致的復發是CD19 CAR-T療法的治療挑戰。這些患者普遍預后較差，未滿足的醫療需求較高。CD20是B-NHL中已證實的治療靶點，已得到批準和廣泛應用的單克隆抗體治療的支持。

C-CAR066是一種靶向CD20抗原的新型第2代CAR-T療法。臨床前研究表明，C-CAR066的抗腫瘤活性優于來源于Leu16、利妥昔單抗和Obinutuzumab的scFV以及抗CD19 BBZ CAR與FMC63的CAR-T。

梁愛斌教授團隊進行了這項I期臨床試驗，在既往接受抗CD19 CAR-T治療的r/r B-NHL受試者中評價C-CAR066的安全性和療效。C-CAR066的GMP制備是一種無血清、全封閉的半自動系統。

采用3天環磷酰胺聯合氟達拉濱預處理方案，隨后單次輸注C-CAR066。允許橋接治療。

截至2021年1月31日，7例患者（6例彌漫大B細胞淋巴瘤[DLBCL]，1例轉化型濾泡性淋巴瘤[tFL]）入組并接受了C-CAR066輸注，劑量范圍為2.0 x10⁶-4.8 x 10⁶CAR-T細胞/kg。

制備成功率為100%。中位年齡為51歲（范圍為41-62歲），42.9%(3/7)的患者為男性。既往治療線數的中位數為5（范圍，2-6）。1例患者(14.3%)接受自體干細胞移植(ASCT)，1例患者接受橋接治療。

根據ASTCT 2019標準對CRS和ICANS進行分級。7例患者均出現CRS，大多數(85.7%)為1級或2級，1例患者出現4級CRS，經托珠單抗和皮質類固醇治療后恢復。

至CRS發生的中位時間為5天（范圍：1-9），中位持續時間為4天（范圍：2-17）。未發生ICANS。分別有57.1%、42.9%、28.6%和14.3%的患者報告≥3級中性粒細胞減少、貧血、血小板減少和感染。

中位隨訪7.8個月，最佳ORR為100%，71.4%(5/7)獲得CR。中位至緩解時間為1.0個月（范圍：0.9-2.7個月）。至CR的中位時間為2.7個月（范圍為0.9-2.8個月）。至數據截止日期，3例患者（2例PR，1例CR）發生疾病進展。未達到中位DOR。

該研究顯示，C-CAR066在CD19 CAR-T治療失敗的r/r B-NHL患者中顯示了良好的安全性和頗具前景的療效。這些結果表明，C-CAR066與抗CD-19 CAR-T療法相比具有不同的作用機制，可以提供新的治療方案來解決抗CD19 CAR-T療法失敗的B-NHL患者未滿足的醫療需求。

參考文獻：

1.Phase II evaluation of the triple combination of PDS0101, M9241, and bintrafusp alfa in patients with HPV 16 positive malignancies.2021 ASCO.Abstr 2501.

2.First report of the safety/tolerability and preliminary antitumor activity of HB-201 and HB-202, an arenavirus-based cancer immunotherapy, in patients with HPV16+ cancers.2021 ASCO.Abstr 2502.

3.Phase 1 study of SHR-1701, a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in patients with advanced solid tumors.2021 ASCO.Abstr 2503.

4.COM701 with or without nivolumab: Results of an ongoing phase 1 study of safety, tolerability and preliminary antitumor activity in patients with advanced solid malignancies (NCT03667716).2021 ASCO.Abstr 2504.

5.Preliminary clinical and biologic results of GB1275, a first-in-class oral CD11b modulator, alone and with pembrolizumab, in advanced solid tumors (KEYNOTE A36).2021 ASCO.Abstr 2505.

6.Preliminary results of a phase II study of alrizomadlin (APG-115), a novel, small-molecule MDM2 inhibitor, in combination with pembrolizumab in patients (pts) with unresectable or metastatic melanoma or advanced solid tumors that have failed immuno-oncologic (I-O) drugs.2021 ASCO.Abstr 2506.

7.Safety and efficacy of a novel anti-CD20/CD19 bi-specific CAR T-cell therapy (C-CAR039) in relapsed or refractory (r/r) B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL).2021 ASCO.Abstr 2507.

8.Safety and efficacy of a novel anti-CD20 chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy in relapsed/refractory (r/r) B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) patients after failing CD19 CAR-T therapy.2021 ASCO.Abstr 2508.

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