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癌癥治療的超級響應者，到底有什么特殊的地方？是什么讓他們的治療效果如此之好？
癌癥難治，但也有奇跡。有一小部分晚期癌癥患者，在接受治療時療效特別好，遠超預期，生存期也明顯長于類似的患者。他們被叫做“超級響應者”。
這些超級響應者，到底有什么特殊的地方？是什么讓他們的治療效果如此之好？
近日，美國國家癌癥研究所的Louis M. Staudt就分析了111名超級響應者的特征，找出了其中大約1/4患者治療效果極好的可能原因[1]。這些原因大致分為四個方面：DNA損傷修復、信號通路、免疫因素和預后基因。接下來，我們就來看看這些超級響應者是怎么回事。
一、腫瘤的DNA損傷修復缺陷
第一位超級響應者是一位多形性膠質母細胞瘤患者，先后接受過手術切除、局部的卡莫司汀化療和放療，復發后又使用替莫唑胺，保持了10年以上的完全緩解。
第二位超級響應者是轉移性結腸腺癌患者，Ta在一次臨床試驗中接受了替莫唑胺聯合試驗藥物TRC102的治療，獲得了至少45個月的近似完全緩解。
替莫唑胺是一種烷化劑，通過對DNA的烷基化造成腫瘤細胞DNA損傷而死亡。對于替莫唑胺造成的DNA損傷，腫瘤細胞可以通過兩種方法去修復——直接修復和堿基切除修復。
研究發現，這兩位超級響應者的腫瘤細胞，DNA的直接修復和堿基切除修復都存在缺陷，難以修復化療造成的損傷。這可能正是他們獲得極好療效的原因。
另外，在替莫唑胺聯合TRC102的試驗中，還有一人DNA的直接修復途徑存在缺陷，堿基切除修復正常，Ta對治療部分相應。而其余10位兩種DNA修復途徑都正常的患者則治療無效。
治療11年后仍完全緩解
鉑類藥物是另一類使用很廣的化療藥，通過交聯作用損傷DNA，需要同源重組修復。8例使用鉑類藥物的超級響應者中，有6例的腫瘤都存在BRCA1、BRCA2或PALB2的突變。
比如第三位超級響應者，一位HER2陽性的轉移性乳腺癌患者，使用曲妥珠單抗、卡鉑和多烯紫杉醇聯合治療后完全緩解持續7年。
該患者腫瘤中BRCA1完全缺失，BRCA2和BRIP1突變失活。這三個蛋白共同負責DNA的同源重組修復。正是這三個基因的缺陷，使該患者的腫瘤對鉑類藥物十分敏感。
患者腫瘤BRCA1完全丟失
二、腫瘤信號通路
第四位超級響應者是一位雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌患者。她的腫瘤同時還有高水平的HER2基因擴增，所以使用了曲妥珠單抗聯合阿那曲唑治療，獲得了2.4年的持續部分響應。
這個患者，HER2基因雖然高度擴增，但HER2的mRNA水平很低，引起她超級響應的應當是阿那曲唑。
阿那曲唑是一種芳香化酶CYP19A1的抑制劑，這個酶在人體內催化睪酮轉化為雌二醇的過程，是合成雌激素的一個關鍵酶。這位患者的CYP19A1表達恰好十分的高，放在美國癌癥基因組圖譜中能排到前1.5%，她的腫瘤可能極為依賴CYP19A1所產生的雌激素信號。這應當就是她治療效果極佳的原因。
該患者CYP19A1表達很高
第五位超級響應者患有胃腸道間質瘤。Ta最初使用伊馬替尼治療，復發后又換用了舒尼替尼，獲得完全緩解。
這位患者的腫瘤中，KIT基因高表達，而且KIT的11號外顯子缺失，導致KIT蛋白被鎖定在激活狀態。
此外，舒尼替尼靶向的另外幾種酪氨酸激酶——KDR、FLT1和FLT3，在這位患者的腫瘤中也高表達，這些是伊馬替尼所不能抑制的[2]。此前也有研究發現，這些基因的表達與舒尼替尼的治療效果有關[3,4]，應當就是該患者治療效果很好的原因。
該患者腫瘤KIT、FLT1、FLT3和KDR均高表達
三、腫瘤的免疫狀態
說到腫瘤就不能不說人體的免疫系統，這可是人體防癌抗癌的第一道防線。研究人員發現，這些超級響應者，整體上來說，腫瘤中的B細胞和NK細胞是比一般的患者更多的。其中一些超級響應者的腫瘤，在免疫方面還有獨特的地方。
第六位超級響應者在免疫方面就很特殊。Ta患有轉移性尿路上皮癌，在化療、放療和手術治療失敗后接受了PD-1抑制劑nivolumab的治療，獲得持續7個月的完全患者。接受類似治療的尿路上皮癌患者，大約只有3%能獲得這樣的效果[5]。
這位患者的腫瘤中，PD-1和PD-L1的表達都很高，但這可能還不是最重要的。Ta的腫瘤里，MDM2基因和IFN-γ基因一并擴增了32倍。
MDM2是一個癌基因，可以抑制p53的活性。而IFN-γ可以增加MDM2的表達，進一步抑制p53[6]，使得腫瘤的基因組更不穩定，發生更多突變，產生更多新抗原。另外，IFN-γ本身在抗癌免疫中也有著復雜的作用[7]。這些因素的共同作用，可能是這位患者超級響應的原因。
更有意思的是，MDM2這個基因，在這個病例里可能是患者治療效果好的原因，但還有研究認為，它跟免疫治療超進展有關[8]。同一個基因，可能既能讓免疫治療效果很好，也能讓免疫治療發生超進展。
該患者的腫瘤細胞和腫瘤里的T細胞均表達IFN-γ
四、預后基因
研究還發現，幾種特定的基因突變跟超級響應有關，比如IDH1-R132突變和POLE-V411L突變。這兩個基因突變，前者影響DNA的甲基化，已被證明和膠質瘤預后良好有關[9]，后者影響DNA的復制，造成大量突變，大約是同類腫瘤的100倍，進而產生大量新抗原，影響抗癌免疫。
IDH1突變是膠質瘤超級響應的特征
五、天命之子
研究中，還有一位超級響應者同時具有四種超級響應者特征。這是一位IVb期子宮內膜癌患者，經紫杉醇、卡鉑和替西羅莫司治療后完全緩解5.8年。
這位患者的腫瘤，跟DNA修復相關的BRCA2、SLX4和WRN三個基因失活突變，使其對卡鉑敏感，PIK3CA激活突變和PTEN失活突變使其對mTORC1抑制劑替西羅莫司敏感，MLH1基因被甲基化沉默使其微衛星不穩定，導致腫瘤微環境中免疫細胞豐富，是預后良好的一個特征。
一個患者集齊四種超級響應特征，可以說是天命之子了。
該患者腫瘤中MLH1基因被甲基化抑制
參考文獻：
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[9]. Cancer GenomeAtlas Research Network. Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuselower-grade gliomas[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(26):2481-2498.
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