SCLC患者接受二甲雙胍聯合納武利尤單抗治療，腫瘤竟顯著縮小？丨病例分享

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小細胞肺癌使用PD-1抑制劑獲得性耐藥后怎么辦？快來看這個病例！

二甲雙胍因其降血糖作用而被廣泛應用于2型糖尿病的治療。近年來，由于其能降低CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的免疫衰竭，因此其抗癌作用也被廣泛研究。

二甲雙胍可減少CD8+TIL的凋亡，從而增強對腫瘤細胞的免疫應答。此前報道過一例非小細胞肺癌（NSCLC）患者，在納武利尤單抗方案中加入二甲雙胍使腫瘤病灶顯著縮小，本文報道了一例小細胞肺癌（SCLC）患者，接受納武利尤單抗治療兩年進展，隨后接受二甲雙胍聯合納武利尤單抗治療，在六個月的時間里，患者的療效達到部分緩解（PR）。

我們邀請到天津醫科大學附屬腫瘤醫院肺部腫瘤外科行政主任張真發教授帶你共同解析這項全新治療策略！

患者信息

患者女、64歲

既往病史不明，因急性呼吸困難癥狀于醫院急診科就診。

胸部CT提示：大小為5.6cm的縱隔腫塊，頸中部和鎖骨上多發淋巴結腫大。

下肺活檢提示：IIIB期低分化小細胞肺癌。

免疫組化染色提示：細胞角蛋白AE1/AE3、chro-mogranin、CD56陽性。

1 小細胞肺癌患者放化療一年后復發，納武利尤單抗為患者帶來2年PFS

患者首先接受放療（54Gy）5周，每3周的第1天使用順鉑60 mg/m²，第1、2、3天使用依托泊苷120 mg/m²。第四個周期的順鉑和依托泊苷治療后，縱隔腫塊的大小從5.6縮小到0.7 cm。

化療結束后1年，隨訪CT檢查顯示患者左側卵巢有一個增大的囊性實性腫塊，病灶內有強化的結節狀成分和分隔，高度懷疑為惡性腫瘤。

因此，為患者行腹腔鏡左側輸卵管卵巢切除術，切除約 10.5 × 9.0 × 3.5 cm的病灶，切除標本的病理結果顯示與轉移性SCLC伴廣泛壞死一致。術后數月重復CT掃描2次 ，在左主動脈旁鏈上發現一個新的軟組織結節，大小為1.8 cm，且觀察到一個5.6 cm的囊性病變 。

患者隨后接受納武利尤單抗（每兩周3 mg/kg ）靜脈注射，以及主動脈旁病變放療（55Gy）聯合治療，在5周后完成放療時，發現主動脈旁結節性病變已消退。

使用納武利尤單抗單藥治療，患者的病情穩定了兩年多，囊性病變持續縮小至1.5 cm。

2 二甲雙胍聯合納武利尤單抗帶來PD-1耐藥后新機遇

2年后復查，CT提示肺部出現兩個新的小結節，分別為0.9 cm和0.4 cm。此時出于試驗的目的，決定嘗試為患者使用二甲雙胍聯合納武利尤單抗（每兩周3 mg/kg ），二甲雙胍第一周的劑量為1000 mg/kg，第二周則增至1500 mg/day ，隨后增至2000 mg/day ，分次給藥。

2個月后隨訪復查CT 提示，二甲雙胍和納武利尤單抗聯合治療數月后，主動脈旁區域15.5 mm大小的囊性病變得到緩解，肺結節總數從13個減少到11個 。

左主動脈旁鏈上的靶病變完全緩解（CR），肺部非靶病變疾病穩定（SD）（RECIST 1.1）。

圖1 二甲雙胍聯合治療靶病變CT變化

圖2二甲雙胍聯合治療非靶病變CT變化

討論

該病例是首個報道針對SCLC PD-1治療耐藥后采用二甲雙胍+納武利尤單抗治療方案的病例，顯示出了長達6個月的持續抗腫瘤活性，療效達到PR。在二甲雙胍治療前，患者的病情在手術、化學輻射治療和免疫治療后顯示出多方面的進展。

近年來免疫檢查點抑制劑（ICIs）在各癌種的治療中顯示出良好的療效，但是對于起耐藥機制卻還需進一步探索，目前研究的重點是確定新的組合方法來提高腫瘤免疫原性和克服ICIs的耐藥性。

大量的回顧性和臨床前研究已經證明二甲雙胍的抗癌特性，以及可能降低癌癥的發病風險。腫瘤缺氧是產生耐藥性的原因之一，腫瘤缺氧環境激活的信號與PD-1阻斷敏感性降低有關。

而二甲雙胍可抑制小鼠腫瘤細胞耗氧，減少腫瘤內缺氧，這同時也表明二甲雙胍可以提高PD-1抑制劑的敏感性。

張真發教授點評：

1 二甲雙胍抗腫瘤作用有待進一步驗證

二甲雙胍是一個比較神奇的藥物，一直被廣泛應用于2型糖尿病的治療，近期很多學者也發現了它抗腫瘤的作用。二甲雙胍抗腫瘤的機制主要為激活AMPK信號通路，導致PD-L1蛋白195號位上的絲氨酸磷酸化，從而降解PD-L1，間接起到了抗腫瘤的作用。

目前觀察到許多個例使用二甲雙胍顯示出較好的療效，有部分患者的PFS得到延長，還有一部分患者腫瘤病灶縮小，但是目前臨床研究中二甲雙胍的抗腫瘤作用并沒有觀察到顯著的統計學差異。

總體而言，目前的研究納入的病例數較少，有待進一步開展大樣本臨床研究以確定二甲雙胍的抗腫瘤作用。

2 免疫治療突破化療OS獲益，重塑SCLC一線治療新標準

免疫治療近些年來在腫瘤領域的應用十分廣泛，也包括了SCLC的診療。免疫治療在SCLC診療領域有兩個比較著名的研究，首先是IMpower133研究，對比了阿替利珠單抗聯合化療和單獨使用化療的療效，結果顯示聯合治療組OS延長了2個月，死亡風險降低了30%。

IMpower133研究是近三十年來SCLC診療領域首次獲得OS獲益的里程碑式的研究，基于這項研究，美國FDA和國家食品藥品監督管理局批準了阿替利珠單抗一線治療SCLC。

第二是CASPIAN研究，探索抗PD-L1抗體度伐利尤單抗和抗CTLA-4抗體Tremelimumab聯合化療在廣泛期SCLC患者一線治療中的療效。度伐利尤單抗聯合化療組對比單純化療組延長了近3個月的OS（13.0個月vs10.3個月），并且降低了27%的死亡風險。

單純化療組的12個月OS率為39.8%，而度伐利尤單抗聯合化療組為53.7%，提高了13.9%。單純化療組的ORR為57.6%，度伐利尤單抗聯合化療組為67.9%，提高了10.3%。

這兩項研究結果顯示，免疫治療對于SCLC的一線治療具有較大的應用價值。

同時IMpower133研究顯示免疫藥物對比化療在SCLC維持治療方面也顯示出PFS和OS的獲益，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼二線治療廣泛期小細胞肺癌PASSION研究結果顯示客觀緩解率（ORR）為34.0%，中位PFS為3.6個月，中位總生存期（OS）為8.4個月，且毒性可控，且為下一步免疫治療聯合抗血管生成藥物在SCLC二線治療方面的研究提供了依據。

3 進一步耐藥后可嘗試抗血管生成藥物

這例患者在二甲雙胍聯合納武利尤單抗治療失敗以后，或許可以嘗試安羅替尼后續治療，目前安羅替尼已獲批用于SCLC三線治療，得到了中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦，并且納入了醫保。

參考文獻：

[1]Kim, Y., Vagia, E., Viveiros, P. et al. Overcoming acquired resistance to PD-1 inhibitor with the addition of metformin in small cell lung cancer (SCLC). Cancer Immunol Immunother 70, 961–965 (2021). https://doi.org/10.1007/s00262-020-02703-8

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