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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    雙免疫治療聯合“高效且高毒”,這樣使用副作用大幅降低

    PD-1/PD-L1抗體+CTLA-4抗體(目前正式上市的只有伊匹木單抗,Y藥),就是抗癌圈內大名鼎鼎的雙免疫治療。

    截至目前,雙免疫治療,尤其是PD-1抗體O藥聯合Y藥,已經正式批準用于晚期腎癌、晚期非小細胞肺癌、晚期惡性黑色素瘤患者,在腸癌、肝癌等其他諸多實體瘤中也有亮眼的表現。詳情可復習咚咚發表的舊文:

    • 抗癌新搭檔:雙免疫藥物連環擊殺癌細胞,有效率屢超60%,獲FDA認可
    • “O+Y”雙免疫治療現在如何了:有效率提升近3倍,今年又有新動作

    雙免疫治療,在大部分實體瘤中的確是可以提高療效、延長生存期,不過最大的問題就是免疫相關不良反應的防控

    相比于PD-1/PD-L1抗體,Y藥單藥的不良反應就已經增加不少。如果讓PD-1/PD-L1抗體再聯合Y藥,那么3-4級較為嚴重的不良反應發生率將會達到50%以上,時不時出現的嚴重免疫相關不良反應,讓病友和醫生都心有余悸。也正是不可小覷的不良反應,限制了雙免疫治療的大規模推廣。

    如何在不影響療效的前提下,盡可能降低治療的不良反應,一直是學術界探索的焦點。

    其中一個方向是開發減毒增效的新一代升級版CTLA-4抗體,目前這方面的努力還處于早期,有若干個升級版CTLA-4抗體正在世界各地開展臨床試驗,期待早日得出令人滿意的結果。

    第二個方向,就是在現有CTLA-4抗體的基礎上,調整用藥的劑量和使用次數,以期達到減毒增效的目的。

    比如,一開始在晚期惡性黑色素瘤中,雙免疫治療的使用方法是O藥1mg/kg+Y藥3mg/kg,兩者聯合有效率高達60%左右,5年生存率接近50%,是有史以來無BRAF突變的晚期惡性黑色素瘤患者最佳療效。

    但是,該方案不良反應發生率實在有些高。現在越來越多的專家建議微調一下,變成O藥3mg/kg+Y藥1mg/kg,或者K藥2mg/kg+Y藥1mg/kg,也就是說PD-1抗體用標準劑量,Y藥的劑量大幅度下降。

    應用這個方案,澳大利亞的MatteoS. Carlino教授開展過一項II期臨床試驗,153名晚期惡性黑色素瘤患者接受了治療,中位隨訪3年多,結果發現:71.9%的患者可以順利用完4次Y藥,30.7%的患者成功用滿2年的PD-1抗體,3-4級不良反應發生率為47.1%,由于不良反應無法耐受而提前停藥的患者比例是35.9%。

    這個不良反應的發生率和停藥比例,雖然依然較高,但是相比于原來的方案,已經有所下降。

    療效方面:治療的客觀有效率高達62.1%,其中完全緩解率高達27.5%,3年的無疾病進展生存率為59.1%,而3年總生存率高達73.4%。

    從上圖的生存曲線推測,該方案的臨床治愈率同樣在50%左右甚至略高。

    以上展示的是對免疫治療最敏感的惡性黑色素瘤患者的數據,事實上,上述理念用于治療其他癌癥,也有一定的價值。

    來自匈牙利的T.Bakacs教授報道了131例來自23種不同類型的、其他標準治療均告失敗的晚期實體瘤,接受上述調整后的雙免疫治療同時配合熱療,并酌情加上白介素2治療的成果。

    入組的患者主要是難治性的腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等對免疫治療未必敏感的實體瘤,接受O藥+Y藥,并配合局部熱療以及酌情安排的白介素2治療,結果顯示:

    31.3%的患者腫瘤大面積縮小,無疾病進展生存期為10個月,1年生存率高達66.5%。3-4級免疫相關的不良反應發生率為8.4%。

    下面是一例雙肺“天女散花”一樣滿肺都是轉移灶的晚期三陰性乳腺癌患者,接受上述治療后病灶基本消失的成功案例:

    除了調整劑量,還有一種思路是調整用藥的次數。

    目前,多數專家認為CTLA-4抗體劑量調整到1mg/kg,3周用一次,總共用4次就可以了;有的專家甚至認為,6周用一次,用4次就可以了。

    近期更有專家提出來,或許用1次就夠了。今年的世界肝癌大會上,就有專家分享了一份利用單次CTLA-4抗體聯合標準劑量的PD-L1抗體(PD-L1抗體是一直用到毒性無法耐受或者疾病進展)治療晚期肝癌的數據。

    這是一個2期隨機對照臨床試驗,病人分成4組:第一組患者接受單次CTLA-4抗體聯合標準劑量的PD-L1抗體;第二組接受單藥連續使用的CTLA-4抗體;第三組接受連續使用的CTLA-4抗體聯合標準劑量的連續使用的PD-L1抗體;第四組接受單藥連續使用的PD-L1抗體……

    這個臨床試驗設計之復雜,可見其實藥企也不知道到底如何排列組合對病人獲益最大,因此把各種可能性都進行了嘗試。

    結果顯示:單次減低劑量的CTLA-4抗體聯合連續使用的PD-L1抗體,這個組合似乎療效最好。中位總生存期達到了18.7個月,基本相當于目前已經上市的“可樂組合”(K藥+侖伐替尼)或者是國產的“雙達組合”(PD-1抗體達伯舒+國產的貝伐單抗達攸同)

    該組合的有效率數據也不錯,客觀有效率為24%,其中包括1.3%的患者腫瘤完全消失,疾病控制率為45.3%。


    參考文獻:

    [1]. Low-doseipilimumab plus nivolumab combined with IL-2 and hyperthermia in cancerpatients with advanced disease: exploratory findings of a case series of 131stage IV cancers – a retrospective study of a single institution.CancerImmunol Immunother. 2021 May;70(5):1393-1403.

    [2]. https://www.onclive.com/view/single-priming-dose-of-tremelimumab-plus-durvalumab-shows-encouraging-clinical-activity-safety-in-advanced-hcc

    [3]. Long-termFollow-up of Standard-Dose Pembrolizumab Plus Reduced-Dose Ipilimumab inPatients with Advanced Melanoma: KEYNOTE-029 Part 1B.ClinCancer Res2020 Oct 1;26(19):5086-5091

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