癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網PD-1/PD-L1抗體+CTLA-4抗體（目前正式上市的只有伊匹木單抗，Y藥），就是抗癌圈內大名鼎鼎的雙免疫治療。
截至目前，雙免疫治療，尤其是PD-1抗體O藥聯合Y藥，已經正式批準用于晚期腎癌、晚期非小細胞肺癌、晚期惡性黑色素瘤患者，在腸癌、肝癌等其他諸多實體瘤中也有亮眼的表現。詳情可復習咚咚發表的舊文：
- 抗癌新搭檔：雙免疫藥物連環擊殺癌細胞，有效率屢超60%,獲FDA認可
- “O+Y”雙免疫治療現在如何了：有效率提升近3倍，今年又有新動作
雙免疫治療，在大部分實體瘤中的確是可以提高療效、延長生存期，不過最大的問題就是免疫相關不良反應的防控。
相比于PD-1/PD-L1抗體，Y藥單藥的不良反應就已經增加不少。如果讓PD-1/PD-L1抗體再聯合Y藥，那么3-4級較為嚴重的不良反應發生率將會達到50%以上，時不時出現的嚴重免疫相關不良反應，讓病友和醫生都心有余悸。也正是不可小覷的不良反應，限制了雙免疫治療的大規模推廣。
如何在不影響療效的前提下，盡可能降低治療的不良反應，一直是學術界探索的焦點。
其中一個方向是開發減毒增效的新一代升級版CTLA-4抗體，目前這方面的努力還處于早期，有若干個升級版CTLA-4抗體正在世界各地開展臨床試驗，期待早日得出令人滿意的結果。
第二個方向，就是在現有CTLA-4抗體的基礎上，調整用藥的劑量和使用次數，以期達到減毒增效的目的。
比如，一開始在晚期惡性黑色素瘤中，雙免疫治療的使用方法是O藥1mg/kg+Y藥3mg/kg，兩者聯合有效率高達60%左右，5年生存率接近50%，是有史以來無BRAF突變的晚期惡性黑色素瘤患者最佳療效。
但是，該方案不良反應發生率實在有些高。現在越來越多的專家建議微調一下，變成O藥3mg/kg+Y藥1mg/kg，或者K藥2mg/kg+Y藥1mg/kg，也就是說PD-1抗體用標準劑量，Y藥的劑量大幅度下降。
應用這個方案，澳大利亞的MatteoS. Carlino教授開展過一項II期臨床試驗，153名晚期惡性黑色素瘤患者接受了治療，中位隨訪3年多，結果發現：71.9%的患者可以順利用完4次Y藥，30.7%的患者成功用滿2年的PD-1抗體，3-4級不良反應發生率為47.1%，由于不良反應無法耐受而提前停藥的患者比例是35.9%。
這個不良反應的發生率和停藥比例，雖然依然較高，但是相比于原來的方案，已經有所下降。
療效方面：治療的客觀有效率高達62.1%，其中完全緩解率高達27.5%，3年的無疾病進展生存率為59.1%，而3年總生存率高達73.4%。
從上圖的生存曲線推測，該方案的臨床治愈率同樣在50%左右甚至略高。
以上展示的是對免疫治療最敏感的惡性黑色素瘤患者的數據，事實上，上述理念用于治療其他癌癥，也有一定的價值。
來自匈牙利的T.Bakacs教授報道了131例來自23種不同類型的、其他標準治療均告失敗的晚期實體瘤，接受上述調整后的雙免疫治療同時配合熱療，并酌情加上白介素2治療的成果。
入組的患者主要是難治性的腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等對免疫治療未必敏感的實體瘤，接受O藥+Y藥，并配合局部熱療以及酌情安排的白介素2治療，結果顯示：
31.3%的患者腫瘤大面積縮小，無疾病進展生存期為10個月，1年生存率高達66.5%。3-4級免疫相關的不良反應發生率為8.4%。
下面是一例雙肺“天女散花”一樣滿肺都是轉移灶的晚期三陰性乳腺癌患者，接受上述治療后病灶基本消失的成功案例：
除了調整劑量，還有一種思路是調整用藥的次數。
目前，多數專家認為CTLA-4抗體劑量調整到1mg/kg，3周用一次，總共用4次就可以了；有的專家甚至認為，6周用一次，用4次就可以了。
近期更有專家提出來，或許用1次就夠了。今年的世界肝癌大會上，就有專家分享了一份利用單次CTLA-4抗體聯合標準劑量的PD-L1抗體（PD-L1抗體是一直用到毒性無法耐受或者疾病進展）治療晚期肝癌的數據。
這是一個2期隨機對照臨床試驗，病人分成4組：第一組患者接受單次CTLA-4抗體聯合標準劑量的PD-L1抗體；第二組接受單藥連續使用的CTLA-4抗體；第三組接受連續使用的CTLA-4抗體聯合標準劑量的連續使用的PD-L1抗體；第四組接受單藥連續使用的PD-L1抗體……
這個臨床試驗設計之復雜，可見其實藥企也不知道到底如何排列組合對病人獲益最大，因此把各種可能性都進行了嘗試。
結果顯示：單次減低劑量的CTLA-4抗體聯合連續使用的PD-L1抗體，這個組合似乎療效最好。中位總生存期達到了18.7個月，基本相當于目前已經上市的“可樂組合”（K藥+侖伐替尼）或者是國產的“雙達組合”（PD-1抗體達伯舒+國產的貝伐單抗達攸同）。
該組合的有效率數據也不錯，客觀有效率為24%，其中包括1.3%的患者腫瘤完全消失，疾病控制率為45.3%。
參考文獻：
[1]. Low-doseipilimumab plus nivolumab combined with IL-2 and hyperthermia in cancerpatients with advanced disease: exploratory findings of a case series of 131stage IV cancers – a retrospective study of a single institution.CancerImmunol Immunother. 2021 May;70(5):1393-1403.
[2]. https://www.onclive.com/view/single-priming-dose-of-tremelimumab-plus-durvalumab-shows-encouraging-clinical-activity-safety-in-advanced-hcc
[3]. Long-termFollow-up of Standard-Dose Pembrolizumab Plus Reduced-Dose Ipilimumab inPatients with Advanced Melanoma: KEYNOTE-029 Part 1B.ClinCancer Res2020 Oct 1;26(19):5086-5091
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本