免疫治療副作用大盤點：這些副作用，與療效密切相關

免疫治療憑借效果好、副作用少的優勢，在腫瘤治療中風靡一時，使用是越來越廣。但免疫治療副作用少，并不代表完全沒有副作用，有些還挺嚴重的。而還有些免疫治療的副作用則略顯奇葩，甚至還有些副作用出現了是好事。

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免疫治療副作用有哪些？

免疫治療是給免疫系統松綁，讓它更好的攻擊癌細胞，但這也增加了免疫系統攻擊正常組織的風險，會造成免疫相關的不良反應。由于受到免疫攻擊的組織不同，免疫治療可以表現出不同的副作用[1-3]：

1. 胰島被免疫攻擊時，患者胰島素分泌減少，可以導致患者患上1型糖尿病；
2. 甲狀腺被攻擊時，患者可能出現甲狀腺炎和甲減，甚至導致患者休克；
3. 腎上腺或垂體被攻擊時，可能導致患者腎上腺皮質功能不全，造成患者乏力、精神萎靡，甚至昏迷；
4. 肺被攻擊時，可以出現間質性肺炎；
5. 消化道被攻擊時，可以出現假性腸梗阻；
6. 眼睛被攻擊時，可以出現葡萄膜炎和干眼癥；
7. 心臟被攻擊時，可能出現心肌炎；
8. 皮膚被攻擊時，可以出現皮炎和白癜風。

不同于上面這些頗為棘手的不良反應，另外一些免疫治療的副作用卻十分奇葩。

2017年的JAMA Dermatology上，巴塞羅那大學的Carlos Ferrándiz等人就報道了14位肺癌患者在接受免疫治療之后，頭發變黑，“返老還童”[4]。

而兩年后，美國的LilangiS Ediriwickrema教授又報道了一例患者，在免疫治療后眉毛和睫毛變白[5]。還有的患者，在接受免疫治療后出現了脫發的現象[6]。

除了毛發，免疫治療似乎還對吸人血的蚊子產生了影響。Twitter上一位癌癥患者表示，他在接受免疫治療之后，對蚊子失去了吸引力，變成了“蚊不叮”。

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免疫治療出現不良反應是好事？

藥物的不良反應，一般來說是治療的大敵。但對于免疫治療，出現免疫相關不良反應卻可能意味著免疫系統被藥物充分激活，能更好的攻擊癌細胞，獲得更好的療效。

美國的V. Ellen Maher教授曾牽頭對7項免疫治療的大型臨床試驗進行了薈萃分析[7]，在總共1747名接受免疫治療的尿路上皮癌患者中：

• 免疫治療起效的患者有64%都發生了不良反應，28%出現了免疫性炎癥，11%需要局部使用激素治療；
• 免疫治療無效的患者只有34%發生了不良反應，12%出現了免疫性炎癥，2%需要局部使用激素治療。

總的來說，出現不良反應的患者，長期生存率在40%~45%，而沒出現不良反應的患者，長期生存率只有20%。而且，使用激素治療不良反應不會影響治療效果。

出現不良反應的患者長期生存率40%~45%，沒出現的只有20%

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提示預后良好的不良反應

不同癌種可能不同

為了更好的分析免疫治療不良反應與治療效果的關系，哈佛大學的Meghan Sise團隊進行了一項更大規模的研究[8]，納入了6596名接受免疫治療的多種癌癥患者，對免疫治療中最常見的一種不良反應——甲狀腺炎，與患者預后的關系進行了分析。

這些患者平均年齡64歲，中位隨訪9.6個月，1155人（17%）出現了甲狀腺炎，出現甲狀腺炎的中位時間是開始免疫治療后3.1個月。

數據顯示，在排除掉開始免疫治療后6個月內死亡的患者，和6個月后才出現甲狀腺炎的患者后，出現甲狀腺炎與患者死亡風險降低24%相關。

在不同癌種中，甲狀腺炎與肺癌患者的生存期的關系最強。出現甲狀腺炎的肺癌患者，死亡風險比沒出現甲狀腺炎的患者低了44%。

研究人員認為，這可能是因為甲狀腺和肺上皮具有相同的組織學起源。而在乳腺癌、黑色素瘤和泌尿生殖系統腫瘤中，甲狀腺炎和生存期的關系很弱。

肺癌中，出現甲狀腺炎的患者生存期顯著長于沒出現的患者，而黑色素瘤中兩者相近

從這一結果來看，可能在別的癌種的免疫治療中，會是另外一些部位的不良反應最能預測治療效果，可能也是與腫瘤組織學起源一致的部位。

參考文獻：

[1]. Cukier P,Santini F C, Scaranti M, et al. Endocrine side effects of cancerimmunotherapy[J]. Endocrine-related cancer, 2017, 24(12): T331-T347.

[2]. Collins L K,Chapman M S, Carter J B, et al. Cutaneous adverse effects of the immunecheckpoint inhibitors[J]. Current problems in cancer, 2017, 41(2): 125-128.

[3]. Dalvin L A,Shields C L, Orloff M, et al. Checkpoint inhibitor immune therapy: systemicindications and ophthalmic side effects[J]. Retina, 2018, 38(6): 1063-1078.

[4]. Dalvin L A,Shields C L, Orloff M, et al. Checkpoint inhibitor immune therapy: systemicindications and ophthalmic side effects[J]. Retina, 2018, 38(6): 1063-1078.

[5]. Ediriwickrema LS, Liu C Y, Kikkawa D O, et al. Development of poliosis following checkpointinhibitor treatment for cutaneous melanoma[J]. Ophthalmic Plastic &Reconstructive Surgery, 2019, 35(5): e121-e122.

[6]. Zarbo A, Belum VR, Sibaud V, et al. Immune‐related alopecia (areata and universalis) in cancer patientsreceiving immune checkpoint inhibitors[J]. British Journal of Dermatology,2017, 176(6): 1649-1652.

[7]. Maher V E,Fernandes L L, Weinstock C, et al. Analysis of the association between adverseevents and outcome in patients receiving a programmed death protein 1 orprogrammed death ligand 1 antibody[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019,37(30): 2730-2737.

[8]. Street S, ChuteD, Strohbehn I, et al. The positive effect of immune checkpointinhibitor-induced thyroiditis on overall survival accounting for immortal timebias: a retrospective cohort study of 6,596 patients[J]. Annals of Oncology, 2021.

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