ALK、BRAF突變陽性NSCLC患者該如何選擇治療方案？四位專家帶你看

*僅供醫學專業人士閱讀參考

精準治療時代下的ALK+、BRAF+患者如何獲益？一文讀懂！

靶向治療開啟了精準治療的時代以后，真正進入了精準醫療的當屬非小細胞肺癌（NSCLC），其中ALK、BRAF等突變位點雖然在NSCLC中較為罕見，但在中國如此龐大的人口基數下，仍然有不在少數的患者從精準治療中獲益。

本次醫學界腫瘤頻道邀請到蘇州大學附屬第一醫院腫瘤內科主任陶敏教授、復旦大學附屬華山醫院腫瘤內科主任梁曉華教授、煙臺毓璜頂醫院腫瘤內科主任張良明教授和徐州市中心醫院腫瘤內科副主任韓亮教授共同探討ALK、BRAF突變陽性NSCLC患者精準診療相關問題。

ALK、BRAF等罕見突變NSCLC已步入精準醫療時代

ALK融合在NSCLC突變人群中較為罕見，僅占3~5%，但是ALK融合患者使用ALK-TKI療效可觀，經過合理的靶向藥物一個治療，很多病人能夠獲得5年或7年以上的生存期，所以ALK融合也被稱為NSCLC的“鉆石突變”。

陶敏教授提到“現在發現的靶點除EGFR以外，相對而言都比較少見，但是的確是在往更精準的方向發展，盡管患者只有小部分人群，但是發現了一個靶點，進一步探索，療效的確是比傳統化療要好，副作用也明顯減少。

NSCLC仍在探索更多的靶點，這些靶點的發現將給患者帶來更好的療效。”

BRAF突變在NSCLC中比ALK融合更為罕見，僅占不到2%，在未進入靶向藥物治療時代前，針對這部分患者并沒有精準治療方案，統一使用化療且療效并不樂觀。

目前針對BRAF V600E突變的NSCLC患者，已經有了相應的靶向藥物，梁曉華教授提到，“對于BRAF突變的NSCLC患者，使用靶向藥物，一是口服的使用方式給患者帶來了便利，二是療效也比原來的單純化療好很多，毒副作用較少。

因此我們都會建議初診的患者進行基因檢測，其中不僅包含EGFR突變基因，像ALK、BRAF這類罕見的靶點也應該進行檢測。”

ASCEND-8 臨床研究探索新型給藥方式，亞洲人群更適用

塞瑞替尼在國內獲批NSCLC一線和二線適應證，且獲批劑量為450mg/隨餐服，與國外最先獲批的給藥方式有明顯不同，對此韓亮教授表示“根據ASCEND-4臨床研究數據，塞瑞替尼最先在國外獲批的是750mg空腹給藥的用藥方式，與其高效的抗腫瘤作用伴隨而來的是其顯著的胃腸道不良反應，因此降低了患者服藥的依從性。

ASCEND-8臨床研究改變了塞瑞替尼的服藥方式，改為了450mg隨餐服，去年公布的ASCEND-8亞洲人群臨床研究數據顯示3年PFS率超過了50%，OS率超過了90%，該數據顯示服藥方式的改變提高療效的同時也降低了藥物帶來的不良反應。”

ALK-TKIs一線耐藥后怎么辦？還需個體化診療

對于ALK融合陽性患者的靶向治療，目前的藥物有一代ALK-TKI克唑替尼，二代的阿來替尼、塞瑞替尼、布加替尼以及三代的勞拉替尼，甚至還有四代的TPX-0005。選擇范圍的擴大，為醫生更為精細化的全程管理帶來了考驗。

靶向治療在初始治療一段時間后不可避免會出現耐藥問題，一線ALK-TKI治療失敗后患者應該如何選擇治療策略也成為靶向治療ALK融合陽性NSCLC患者的一大難點。

對此，張良明教授認為，出現耐藥以后首先要明確耐藥的原因，一般而言有藥理性因素和生理性因素。

• 藥理性因素：一般由于患者的依從性較差，服藥的劑量不夠，或者是代謝存在問題。針對此類耐藥因素，增加藥物劑量即可。

• 如果是生理性因素，則建議患者進行二代測序，進一步明確突變基因。如果患者是ALK依賴性耐藥，則要根據患者的一線用藥進行區分，個體化為后續治療方案更換新的藥物，若患者為ALK非依賴性耐藥，出現了旁路激活等，則需要根據突變基因更換藥物。

ALK-TKIs治療如何排兵布陣？

ALK-TKI藥物能為患者帶來生存期的顯著延長，同時患者也面臨著腦轉移的發生風險，因此梁曉華教授認為，“在挑選藥物的時候，我們要思考將來哪個藥物發生腦轉移的概率比較低，其次要考慮耐藥問題，一線耐藥后二線應該如何用藥。第三，還要考慮到藥物的可及性，第四則是毒副作用。”

“塞瑞替尼和勞拉替尼的研究數據顯示，它們對于腦轉移的預防效果要顯著優于克唑替尼，且克唑替尼和塞瑞替尼用藥后部分患者會出現ALK依賴性耐藥，此時可以選用勞拉替尼，因此是否要把勞拉替尼用作一線值得考量。”

D+T組合改善罕見靶點BRAF+患者不良預后，且毒性可控

BRAF基因中V600E突變類型占據一半以上，同時還存在其他L956V、G468A、融合突變等現象。張良明教授表示，V600E突變類型在女性和腺癌中較為常見，且不同的突變類型和預后有較大的聯系。

BRAFV600E突變患者使用達拉非尼單藥治療的有效率為33%，但與曲美替尼聯合一線及后線治療有效率均達到了60%以上。

針對達拉非尼聯合曲美替尼這一D+T組合的毒副反應，梁曉華教授表示，所有的靶向藥物都存在一些共性的毒副作用，比如皮膚和消化道的不良反應等等，但患者一般而言耐受良好。

從EGFR-TKI使用的經驗來看，最重要的是進行密切的觀察隨訪，如果出現了嚴重的不良反應，要及時減量或者停藥，一些患者在療效非常好的時候會忍受這些毒副作用，于是逐漸從2級發展到3級甚至4級。

實際上在出現嚴重的不良反應的時候，短暫地停藥并不會明顯的影響到藥物的療效。因此應在用藥時密切監測、采取措施，在保證療效的同時，控制毒副反應的發生。

BRAF+黑色素瘤患者D+T組合一線治療耐藥后如何選擇？

D+T雙靶治療方案獲批進入我國，之后寫入《CSCO黑色素瘤診療指南》并作為不可切除BRAF V600E突變黑色素瘤患者的一線治療Ⅰ級推薦，BRAF抑制劑與MEK抑制劑這一對“黃金組合”在一線治療耐藥后，患者又該何去何從呢？

梁曉華教授認為，仍然要對患者進行動態的基因檢測來判斷患者的耐藥機制，后續的治療方案有靶向治療和免疫治療，從患者的全程管理而言，更傾向于先靶向后免疫，有助于患者的長期生存獲益。

以前的靶向藥物治療一個月可能要六七萬，自從向靶向藥物陸續被納入醫保以后，患者的經濟負擔得到降低，對于后續治療方案也有更多的選擇。

專家簡介

陶敏 教授

蘇州大學附屬第一醫院、腫瘤科臨床首席專家、主任醫師、博士生導師

中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事

中國醫師協會中西結合醫師分會腫瘤病學專業委員會常務委員

中國生物醫學工程學會腫瘤分子靶向治療專業委員會常務委員

江蘇省抗癌協會腫瘤復發與轉移專業委員會副主任委員

江蘇省醫學會腫瘤學分會肺癌學組組長

《中華腫瘤防治雜志》編委

《國際腫瘤學雜志》編委

梁曉華 教授

復旦大學附屬華山醫院腫瘤科主任、主任醫師、醫學博士

國家藥物臨床試驗機構腫瘤專業組組長

復旦大學上海醫學院腫瘤學系副主任

上海市抗癌協會理事

上海市醫學會分子診斷分會委員

上海市抗癌協會腦轉移瘤專委會主任委員

張良明 教授

煙臺毓璜頂醫院腫瘤內一科、主任醫師、碩士研究生導師

中國老年腫瘤學會分子靶向治療委員會常委

山東省醫師協會腫瘤介入分會放射性粒子亞專業分會副主任委員

山東省醫師協會綜合介入分會微波消融治療亞專業委員會副主任委員

山東省抗癌協會腫瘤姑息治療分會常委

山東省抗癌協會肺癌專業委員會常委

韓亮 教授

徐州市中心醫院腫瘤內科、醫學博士、副主任醫師

中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會委員

發表SCI論文十余篇，單篇影響因子最高為13.21

獲江蘇省衛計委新技術引進二等獎一項，徐州市科技進步二等獎一項

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

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