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大咖解讀ASCO，剖析胃癌領域中國研究的最新進展。
2021年6月4日至6月8日，一年一度的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會將盛大舉行，眾多極具臨床價值的研究成果亮相于本次會議。
其中由北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭的一項索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療經鉑和氟嘧啶一線化療后疾病進展的晚期胃/胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的II期臨床試驗也位列其中（摘要號：e16040）[1]，研究結果提示，索凡替尼聯合特瑞普利單抗的療效和安全性俱佳，有望打破晚期胃癌患者治療困境。
“醫學界”特邀北京大學腫瘤醫院張小田教授針對此研究進行精彩解讀，并暢談胃癌領域未來治療方向。
研究設計
該研究入組患者為：18-75歲；經組織學或細胞學確診的晚期實體瘤[共入組八大瘤種，分別是神經內分泌腫瘤（NENs）、膽道癌、胃癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、子宮內膜癌和食管鱗狀細胞癌]；患者均為標準治療失敗或不耐受，或無有效標準治療可用，或拒絕標準治療；美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（PS）評分為0或1；有可測量病灶（根據RECIST 1.1）；預期生存期超過12周。
入選患者接受索凡替尼250mg，每日一次（QD），以及聯合特瑞普利單抗240mg，每3周靜脈給藥一次。主要研究終點為RECIST v1.1評估的客觀緩解率（ORR）。
次要研究終點包括：緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、藥代動力學（PK）、安全性。探索性研究終點包括生物標志物及耐藥機制。
研究結果
截至2020年12月31日，共有21例G/GEJ腺癌患者入選。中位治療持續時間為3個月（索凡替尼，3個月，特瑞普利單抗，3個月）。
在15例至少接受過一次基線后療效評估的患者中，根據RECIST v1.1，2例為確認的部分緩解（PR），3例為未證實的PR，6例為疾病穩定（SD），3例為疾病進展（PD），1例未評估。
根據irRECIST，5例為PR，7例為SD，2例為PD。確認和未確認的ORR分別為13.3%和33.3%。根據RECIST v1.1，DCR 高 達73.3%。中位PFS為3.71個月。在安全性方面，14.3%（3/21）的患者發生≥3級治療相關不良事件（TRAEs）。
研究結論
索凡替尼聯合特瑞普利單抗在晚期G/GEJ腺癌中表現出令人鼓舞的活性，且安全性可控。這種聯合方案或將成為一種極具前景的治療策略。
專家簡介
張小田 教授
北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科主任醫師，博士生導師，醫學博士
北京大學腫瘤醫院國際合作交流部副主任，內科教研室副主任
中國臨床腫瘤學會青年專家委員會主任委員
中國抗癌協會胃癌專業委員會青年委員會主任委員
中國抗癌協會腫瘤支持治療委員會秘書長
中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會副主任委員
北京癌癥防治學會胃癌防治專委會主任委員等
順勢突起，靶向免疫成胃癌新晉主流藥物
“醫學界”：請您談談目前晚期胃癌的治療現狀如何，是否存在一些未被滿足的臨床需求？
張小田教授：胃癌的發病率和死亡率都位居我國惡性腫瘤的前列，并且我國地域廣泛，各地的篩查和診療策略都有一定區別，從而導致了胃癌的整體早診率低，大概60%-70%的患者確診時已屬晚期。所以不管是術前、術后，還是初治、復發轉移患者，藥物治療都是重要治療手段。
傳統一線化療藥物目前的療效已經到了平臺期，存在著巨大的未被滿足的需求，即便是改良劑型或是研發新型化療藥物，短期內很難有大的突破。因此，改善晚期胃癌患者的治療現狀，努力的方向應該圍繞靶向和免疫治療。
并且針對靶向或者免疫治療，我們都呼吁精準治療，簡單歸納而言，目前未被滿足的臨床需求是希望能夠更加精準地篩選獲益人群和更明確地打擊靶點標記人群，以提高療效。
攜手發力，靶向免疫聯合或將沖擊一線
“醫學界”：請您為我們解讀一下本次ASCO會議上，索凡替尼聯合特瑞普利單抗應用于晚期胃癌的研究結果。并談談您如何看待其療效和安全性？
張小田教授：靶向和免疫聯合治療是腫瘤治療領域的熱點方向，這種聯合方案在胃癌中的突破一直備受關注。從作用靶點上看，目前有成效的胃癌靶向治療集中在抗人表皮生長因子受體-2（HER2）和抗血管內皮生長因子（VEGF）通路。
HER2陽性在胃癌中屬于較特殊的人群，且HER2陰性約占80%以上。針對抗血管生成的靶向藥物治療嘗試較多，其中有代表性的包括阿帕替尼、索凡替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。
本研究探討的是索凡替尼與特瑞普利單抗在晚期G/GEJ腺癌中的聯合應用，ASCO公布的結果表明，雖然研究樣本量不大，確認和未確認的ORR分別為13.3%和33.3%，提示在晚期二線胃癌領域還有較大提升空間，并且RECIST v1.1評估的DCR高達73.3%，中位PFS為3.71個月，結果令人滿意，期待后續隨訪提供更多的數據。
在抗血管生成和免疫治療相關的不良事件方面，患者總體耐受性良好。基于良好的療效和安全性，希望這種聯合方案未來能在更大樣本量的臨床研究中加以驗證。
此外，針對中國晚期胃癌患者，全人群的Chemo-free（無化療）方案尚存風險，如果要進一步將該方案往前線治療去推進，需要更精準的篩選獲益人群，
通過從臨床特征角度或者分子生物標志物角度，包括腫瘤自身的特點、腫瘤微環境的特點來篩選一部分患者，針對這類人群，Chemo-free的聯合策略有可能繼續往前線推進。
不斷進階，索凡替尼機制獨特，成免疫治療最佳助攻
“醫學界”：請您談談這項研究可以帶給我們哪些啟示？
張小田教授：PD-1單抗在胃癌中的應用，從三線獲批到二線總體陰性，到部分人群獲益，再到一線聯合化療獲得成功，PD-1單抗在胃癌的研發道路上，不斷突破。
但是最終仍會面臨耐藥的結局，無論是原發性耐藥還是繼發性耐藥，因此，大部分胃癌不會嘗試單藥治療，除非是帶有高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的不可切除或轉移性實體瘤患者，總體而言90%-95%的胃癌患者需要聯合治療。
CheckMate-649研究[2]提供了免疫聯合化療的探索方向，但是化療始終存在較大的細胞毒不良反應，對患者的生活質量也造成了較大影響，聯合方案仍需要優化。
2019年ASCO會議上，REGONIVO研究[3]結果的公布引爆全場，為我們提供了抗血管生成靶向藥物聯合免疫治療的思路。
索凡替尼作為新型的血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI），兼具兩個作用機制，其一是通過全面抑制VEGFR-1/2/3和FGFR-1，抑制腫瘤血管生成。
其二是通過抑制集落刺激因子1受體（CSF-1R），調節腫瘤相關巨噬細胞（TAM），增加CD8+T細胞浸潤，激活機體對腫瘤細胞的免疫應答。
基于索凡替尼既能對抗腫瘤血管生成，又能改善免疫微環境的雙重機制，在此基礎上聯合PD-1單抗能發揮1+1+1＞＞3的協同抗腫瘤效應。索凡替尼與特瑞普利單抗的新藥聯合方案得以在這項研究中獲得療效和安全性方面的優異成果，這也體現出了一種研究趨勢。
并且，我們對它的期望不止于此，我們希望這種聯合策略未來能嘗試更多轉化研究的探索，能真正篩選出獲益人群，并且能進一步闡明索凡替尼提高免疫治療療效的機制。
當然，這種聯合方案針對晚期實體瘤的Ⅰ期臨床研究[4]已經在2020年美國癌癥研究協會（AACR）年會上予以公布，結果表明索凡替尼聯合特瑞普利單抗針對各種晚期實體瘤都有確切療效，且安全性良好。
本次會議中公布的Ⅱ期研究數據中，胃癌是第一個顯示出明顯療效的瘤種，相信后面其他瘤種的數據也會相應展示。
來蘇之望，引領臨床研究與臨床實踐共探索
“醫學界”：該研究成果的發布對于中國晚期胃癌臨床實踐具有哪些重要意義？未來在晚期胃癌領域還有哪些探索方向？
張小田教授：中國晚期胃癌的臨床實踐主要是依據于《胃癌診療規范》以及《中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南》，
目前來看，這兩個標準提供的治療策略還比較有限，化療仍為主要治療推薦，靶向及免疫治療的選擇和適用范圍有限，而索凡替尼聯合特瑞普利單抗能為晚期胃癌患者提供了新的治療方案。
因此，對于臨床實踐中指南覆蓋不到的地方，我們這項Ⅱ期研究的胃癌隊列能夠作為堅實的循證醫學證據為腫瘤醫生提供用藥指導，并且在研究設計、研究執行、數據解讀，
以及未來伴隨的轉化研究等方面對中國胃癌研究帶來重要影響，同時這項研究榮登國際舞臺是對國產原研藥物療效和安全性的肯定，也會極大提高中國學者的聲音，并加強我們與國際的交流。
另外也希望這項研究能作為突破的開始，未來以索凡替尼為代表的Chemo-free聯合治療方案，能夠實現更多的精準治療，根據生物標志物建立預測模型，富集優勢人群，在未來很長一段時間內都將是胃癌臨床實踐和臨床研究中的主要方向。
在這個方向上希望大家能齊心協力，做中國人自己的研究，以取得重大突破，為中國患者帶來更多福祉。
參考資料：
[1] Shen L, Lu M, Chen ZD, et al. Phase II trial of surufatinib plus toripalimabfor disease progression after first-line chemotherapy with platinum and fluoropyrimidine in advanced gastric or gastroesophageal junctionadenocarcinoma.2021 ASCO. e16040.
[2] MoehlerM., Shitara K., Garrido M. LBA6_PR Nivolumab (nivo) plus chemotherapy (chemo)versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastriccancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma(EAC): first results of the CheckMate 649 study. Ann Oncol. 2020;31:S1191.
[3] FukuokaS, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients WithAdvanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, andDose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020 Jun20;38(18):2053-2061.
[4] Lu M,Cao YS, Gong JF,et al. A Phase I Trial of Surufatinib plus Toripalimab inPatients with Advanced Solid Tumor. AACR 2020. Abstract No. 9563.
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