專家解讀｜2021ASCO 食管癌領域最新進展

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于6月4日至8日在線上舉行，作為腫瘤學界規模最大、受眾最多的盛會之一，ASCO年會將向各界學者展示最新的前沿進展。

食管鱗癌領域共有18項研究值得關注（口頭匯報3篇，壁報15

篇）。北京大學腫瘤醫院魯智豪教授團隊分別從局部進展期食管癌圍術期的治療、晚期食管癌一線治療、二線治療及其他食管癌診治相關進展，逐一整理和解讀，并重點評述未來可能改變臨床實踐或對當前治療有啟示價值的研究，

以饗讀者。

專家簡介

魯智豪 教授

北京大學 腫瘤學博士

美國Johns Hopkins醫院 腫瘤學博士后

北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科 副主任醫師、副教授、研究生導師

《腫瘤綜合治療電子雜志》編輯部主任

2020年“人民好醫生·金山茶花計劃”杰出貢獻獎（食管癌領域）

2019年北京市醫管局“青苗”人才計劃

北京癌癥防治學會食管癌專委會副主任委員

北京癌癥防治學會食管癌青年委員會主任委員

中國抗癌協會腫瘤精準治療委員會青年委員

中國抗癌協會食管癌專業委員會青年委員

食管癌的圍術期治療

慢慢求索 初現曙光

研究編號4028

NIC-ESCC2019：一項多中心、開放標簽、單臂、II期研究：卡瑞利珠單抗聯合化療作為可切除的局部晚期食管鱗狀細胞癌的新輔助治療

研究設計

該II期臨床研究由廣州醫科大學附屬第一醫院胸外科/食管外科牽頭，旨在探究卡瑞利珠單抗聯合化療作為食管鱗癌新輔助化療的潛在應用價值。新輔助治療方案為2個周期的卡瑞利珠單抗(200 mg，d1)+化療[白蛋白紫杉醇(260 mg/m2，d1，d8)+順鉑(75 mg/m2，d1-3)，每21天為一周期]。主要終點是原發腫瘤的完全病理緩解(CPR)率。

研究結果

2020年1月17日至2020年12月8日，共有56例患者入組。51例患者行手術切除。18例(35.3%)達到了CPR；主要病理緩解(MPR) 12例(23.5%)，不完全病理緩解(IPR) 21例(41.2%)。最常見的治療相關不良事件是白細胞數量下降(36%)、嘔吐(34%)和脫發(32%)。

3級治療相關不良事件僅出現在6例(11%)患者中，無4級或5級治療相關不良事件。最常見的免疫相關不良事件包括1-2級皮疹、斑疹性丘疹(13%)和反應性皮膚毛細血管增生(RCCEP，9%)。

治療前時間點CREBBP和KMT2D突變與術后病理無應答(IPR和疾病穩定)相關(CREBBP, P=0.046；KMT2D, P=0.047)。2個周期新輔助免疫治療后CD8+、CD8+ PD-1+和CD8+ PD-L1+ T細胞顯著增加，這一趨勢在CPR+MPR組尤其顯著(CD8+，P= 0.013；CD8+ PD-1+，P＜0.001；CD8+ PD-L1+，P=0.068)。

研究結論

本研究發現卡瑞利珠單抗聯合化療作為食管鱗癌的新輔助治療顯示出良好的療效和可接受的毒性，支持了該治療方案在III期隨機臨床試驗進一步評估。

研究編號4047

新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療和阿帕替尼治療局部進展期胸段食管鱗癌:一項單臂、開放標簽的Ib期研究

研究設計

本研究由中國醫學科學院腫瘤醫院牽頭，旨在探索卡瑞利珠單抗聯合化療和阿帕替尼作為局部晚期食管鱗癌新輔助治療的安全性和有效性。本研究篩選可切除局部晚期食管鱗癌的初治患者進行2-4個療程的新輔助治療。

新輔助治療方案為卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+奈達鉑+阿帕替尼。6例患者接受2個周期的新輔助治療作為安全性評估，24例患者接受4個周期的新輔助治療，4-8周后行食管切除術。主要終點為安全性和可行性。次要終點為主要病理緩解(MPR)率和病理完全緩解(pCR)率。

研究結果

30例患者中，5例接受了2個周期的新輔助治療，1例因三級ALT升高錯過第2個周期的治療，其余24例均接受了4個周期的新輔助治療。共有11例(36.7%)患者經歷了3級新輔助治療相關不良事件(TRAE)。

最常見的3級TRAE為中性粒細胞減少(23.3%)。29例患者在新輔助治療后接受微創食管切除術(McKeown手術)。5例患者發生了不良反應導致的手術延遲。29例食管切除術患者中，15例(51.7%)患者達到了MPR, 7例(24.1%)患者達到pCR。

接受4個周期新輔助治療的24例患者中，pCR和MPR率分別為29.2%和58.3%。

研究結論

本研究發現新輔助卡瑞利珠單抗聯合化療加阿帕替尼治療局部進展期食管鱗癌是一種安全、可耐受的治療方法。

研究編號4060

一項新輔助免疫治療聯合化療(卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑)治療可切除胸段食管鱗狀細胞癌的II期臨床研究：NICE研究的中期結果報告

研究方法

本研究是由上海市胸科醫院牽頭的前瞻性、多中心、開放標簽的單臂II期臨床研究，旨在評估白蛋白紫杉醇和卡鉑聯合卡瑞利珠單抗 (NICE新輔助治療方案)的有效性和安全性。

納入的患者均為食管鱗癌，分期為T1b-4a，N2-3，M0或M1淋巴結轉移(局限于鎖骨上淋巴結)。主要終點是病理完全緩解(pCR)率。次要終點包括R0切除率、不良事件和無病生存。

研究結果

在計劃入組的60例患者中，55例(91.7%) 接受了2個周期NICE方案，4例未能接受完整的新輔助治療（3例患者耐受性不佳，1例退出），1例在新輔助治療的第2個周期因肺炎死亡。

3-5級治療相關不良事件(TRAE)發生率為53.3%，導致停藥的TRAE發生率為6.7%，常見3-5級TRAE有淋巴細胞減少（50%）、血小板減少（10%）、肺炎（5%）和甲狀腺功能不全（3.3%）。47例在NICE治療后的27-85天（中位36天）內進行了手術，其中7例因TRAE而延遲手術。

所有患者均行根治性(R0)切除，無住院死亡病例和術后30天死亡病例。pCR（ypT0N0）率為42.5%（20/47），5例患者(10.6%)的原發灶實現了pCR，但存在淋巴結殘留病變（ypT0N+）。

研究結論

NICE新輔助治療方案在局部晚期胸段食管鱗癌中取得了較好的療效，仍需要III期隨機對照試驗進一步證明是否可以改善生存。

研究編號4051

新輔助化療和免疫治療的給藥順序影響局部晚期食管鱗癌新輔助免疫化療的療效：一項II期研究

研究設計

本研究由河南省腫瘤醫院牽頭，旨在探討局部晚期食管鱗癌患者化療聯合特瑞普利單抗的pCR率及免疫治療和化療的治療順序對pCR的影響。

研究者納入了30例T3、T4或淋巴結陽性的食管鱗癌患者，并分配至試驗組(化療后2天給予特瑞普利單抗)和對照組(同時給予化療和特瑞普利單抗)，每組各15例。化療方案為紫杉醇+順鉑。手術于第2周期化療聯合特瑞普利單抗4 ~ 6周后進行。

研究結果

2019年7月至2020年9月，共30例患者完成了至少1個周期的免疫化療。試驗組和對照組各有11例和13例患者在完成2個周期新輔助化療加特瑞普利單抗后接受手術治療。

試驗組和對照組患者的pCR率分別為36.4%（N=4）和7.7%（N=1），試驗組患者pCR率有升高趨勢(c2=3.092, P=0.079)。14例患者在治療前進行PD-L1 表達情況檢測，發現除1例PD-L1 CPS=10以外，其余13例PD-L1 CPS均<1。

這例PD-L1 CPS=10的患者在對照組，并在術后病理檢測中也達到了pCR。試驗組中有1例發生3級免疫相關腸炎，對照組中有1例術后死于免疫相關心肌炎，未發生其他3級以上免疫相關不良事件。

研究結論

本研究發現，相比于同時給予新輔助化療和免疫治療，采用新輔助化療后第三天給予抗PD-1治療可能會使局部晚期食管鱗癌出現更高的病理緩解率。

作者點評

食管癌新輔助免疫治療熱度進一步延續，今年共有四項相關臨床研究入選ASCO摘要，化療方案大多為紫杉醇+鉑類藥物，取得的pCR率在24%-43%。結合近期報道的近10項新輔助化療聯合免疫治療研究，我們發現各研究間pCR率差別較大，我們在解讀時需要重視以下兩點：

（1）化療方案的選擇。NICE研究采用了白蛋白紫杉醇聯合卡鉑方案，其中白蛋白紫杉醇應用100mg/m2，且每周均應用，該方案取得了最高的pCR率（42.5%）。是否較高的劑量強度和治療密集性會給患者帶來更高的pCR率和更多的生存獲益，值得進一步探索。

（2）聯合免疫治療模式。來自河南省腫瘤醫院的研究發現新輔助治療時，先化療再行免疫治療取得的療效優于同時給予免疫+化療，這可能和化療將免疫微環境調動起來，為后續的免疫治療提供一個更優的微環境相關。雖然該研究樣本量較小，但兩個治療模式帶來的巨大pCR差異，值得后續進一步研究驗證。

近期局部進展期食管癌的圍手術研究如雨后春筍般涌現出來，從不同方面獲得了很有價值的研究結果，前景令人期待。但局限于研究設計、樣本量大小和轉化研究的探索等，目前很難獲得穩定的、可以指導臨床的結果。

期待正在進行的大樣本、隨機、對照、III期圍手術期聯合免疫治療研究，給我們帶來高級別的循證醫學證據，改變臨床實踐。

研究編號4027

CROC試驗：多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶作為可切除食管癌患者治療策略的II期研究

研究設計

在可切除的食管鱗癌患者中，探索多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶（DCF）3個療程誘導化療（IC）后，再施行新輔助放化療（CRT）的效果。入組人群為臨床IB-III期可切除的食管鱗癌患者。

誘導化療方案為包括多西他賽（75 mg/m2，d1）+順鉑（75 mg/m2，d1）+5 -氟尿嘧啶（750 mg/m2，d1-5），每3周為一個周期，共施行三周期。在2個和3個療程后評估療效。腫瘤縮小至T1N0M0（IA期）的患者（remarkable response，RR）給予CRT治療（順鉑+5 -氟尿嘧啶+放療）, 對不應答（poor response，POR）或應答較為局限（limited partial response，LPR）的患者行手術治療。主要終點是腫瘤縮小術后1年無進展生存期(PFS)。

研究結果

本研究共納入92例患者，90例患者納入最終分析。89例完成IC, 58.4%的患者達到RR，41.6%的患者達到LPR，沒有患者發生POR。對RR患者繼續施行放化療后的完全緩解率為89.8%。

中位隨訪時間為33個月，1年和3年生存率分別為96.6%和74.1%。誘導化療后RR并接受放化療的患者(n=49)和誘導化療后LPR并接受手術切除的患者，其1年和3年生存率分別為100%、93.1%和83.7%、62.8%（P=0.06）。誘導化療后RR并接受放化療的患者的1年和3年無進展生存率分別為89.8%和70.0%。

研究結論

本研究發現3個療程誘導化療后應答，繼續給予同步放化療是可切除性食管鱗癌患者有效的治療方法，可以有效地保留食管功能、避免切除。

研究編號4067

術前新輔助化療和單純手術的個體患者數據薈萃分析

研究方法

這是一項薈萃分析旨在探索術前新輔助化療對食管癌生存的影響，并重點關注新輔助化療在不同食管癌組織學亞型和解剖位置中的療效。

研究通過文獻檢索，共納入16項RCT研究新輔助化療后手術（CS）與初始手術（S），其中有12項RCT研究有患者數據。主要終點是總生存（OS）率，次要終點是6個月無病生存（DFS）率、局部或遠處轉移和非復發性死亡。

研究結果

系統分析12項可獲得患者數據的RCT研究，與初始手術相比，新輔助化療顯著延長患者OS[HR = 0.85（0.78-0.92）, P< 0.0001]，5年絕對生存率可以獲益5.7%。按組織學亞型的亞組分析顯示，與鱗癌相比[HR=0.90（0.80-1.01）, P= 0.06]，新輔助化療對腺癌的OS獲益貢獻更大[HR= 0.80（0.72-0.91）, P<0.01]。

在按解剖位置進行的亞組分析中，新輔助化療在胃食管結合部(GEJ)和胸段食管癌中均可獲益，GEJ的趨勢更好[TE: HR=0.89（0.81-0.98）, P=0.02 GEJ: HR=0.71（0.57-0.88）], P<0.01,P for interaction =0.057)。新輔助化療組的局部和遠處復發率明顯更低，這在組織學亞型或腫瘤位置方面沒有明顯差異。

研究結論

術前加用新輔助化療對食管鱗癌和腺癌都有效，均可顯著改善兩者的OS。與胸段食管癌相比，胃食管結合部腫瘤接受新輔助化療的獲益程度有輕微的提高。

作者點評

以上研究再次證明食管癌患者術前新輔助化療的療效和作用，其中來自日本的研究發現針對可切除性食管鱗癌患者，3個療程誘導化療后，如果降期至T1N0M0，繼續給予同步放化療可以避免切除，保留食管功能，并有好的3年生存率，可進行進一步研究探索。

結合目前新輔助化療聯合免疫驚人的近期緩解率和完全病理緩解情況，期待此聯合治療模式在可切除食管鱗癌患者中，保留食管和生存獲益等方面的探索和研究。

晚期食管癌的一線治療

百舸爭流 奮楫者先

研究編號4000

ESCORT-1st研究：一項隨機對照、雙盲III期臨床研究比較卡瑞利珠單抗聯合化療和單純化療一線治療轉移性或進展期食管鱗癌的療效

研究方法

該研究是全國多中心臨床研究，納入的患者按1：1分配至卡瑞利珠單抗聯合化療和安慰劑聯合化療，化療方案為紫衫醇+順鉑方案，首要研究終點是總生存和獨立評估的無進展生存期。

研究結果

從2018年12月3日到2020年5月12日，該多中心、III期臨床研究共納入596例未經治療的進展期或轉移性食管鱗癌患者，298例接受化療聯合卡瑞利珠單抗，297例患者接受化療聯合安慰劑，化療方案為最多六周期的紫杉醇（175 mg/m2）+順鉑（75 mg/m2）。

經過中位10.8個月的隨訪后，卡瑞利珠單抗聯合化療顯著改善了患者的生存時間[15.3個月 vs 12.0個 月; HR, 0.70 （95% CI，0.56-0.88）; P=0.0010]和無進展生存期[6.9個月vs 5.6個月; HR, 0.56 （95% CI, 0.46-0.68）; P<0.0001]。

卡瑞利珠單抗聯合化療組和化療聯合安慰劑組的客觀有效率分別為72.1%和62.1%，中位應答時間分別為7.0個月和4.6個月。兩組的≥3級治療相關不良反應發生率相似（63.4% vs 67.7%），其中中性粒細胞減少是最為常見的不良反應（39.9% vs 43.4%），嚴重治療相關不良反應發生率分別為30.2% 和 23.2%，治療相關致死率分別為3.0% 和 3.7%。

結論

卡瑞利珠單抗聯合化療顯著延長進展期或轉移性食管鱗癌患者的總生存和無進展生存期，安全性可控，有望成為晚期食管鱗癌一線治療的新方案。

研究編號4049

一線帕博利珠單抗聯合化療對比化療在進展期食管癌的療效——Keynote-590研究的中國亞組分析

研究方法

Keynote-590研究是一項國際多中心臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合化療對比單純化療一線治療在局部進展期不可切除或轉移性食管腺癌、食管鱗癌或胃食管交界的效果。

入組患者按1：1分配至帕博利珠單抗聯合化療和安慰劑聯合化療，化療方案為順鉑+5-氟尿嘧啶，首要研究終點是整體人群、食管鱗癌人群、PD-L1 CPS≥10人群的總生存和無進展生存期，及PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌人群的總生存。

研究結果

該研究共納入了749例食管癌患者，本項研究對其中106例中國食管癌患者進行了亞組分析，其中食管鱗癌占98.1%，男性患者占88.7%，PD-L1 CPS≥10患者占49.1%，51例患者分配至帕博利珠單抗聯合化療組，55例患者接受化療。帕博利珠單抗聯合化療顯著改善患者生存時間（10.5個月vs 8.0個月，HR, 0.51; 95% CI, 0.32-0.81）、無進展生存時間（6.2個月 vs 4.6個月，HR, 0.60; 95% CI, 0.39-0.92）。

兩治療組的客觀應答率分別為37.3%和20.0%，中位應答時間分別為6.4個月（2.2+ to 18.9+) 和4.0個月（1.5+ to 16.6+）。兩組的3級或4級治療相關不良反應的發生率為74.5%和66.7%，免疫相關不良反應占比為21.6%和13.0%，大部分為可控的1級或2級不良反應。

結論

在中國晚期食管癌患者中，帕博利珠單抗聯合化療相比于化療，能夠顯著提高患者生存、無進展生存時間和客觀應答率，不良反應大多可控。該方案在中國人群的療效和安全性與全球人群的結果相似。

研究編號4062

KN046聯合紫杉醇/順鉑為基礎的化療一線治療局部進展期不可切除、轉移或復發食管鱗癌的療效和安全性評價

研究方法

KN046是首個能夠同時靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的藥物，該研究旨在評估KN046單藥或聯合紫杉醇/順鉑為基礎的化療在局部進展期不可切除、復發或者轉移性食管鱗癌的療效。該研究首要研究終點是研究者評估的客觀有效率，次要研究終點包括疾病控制率、安全性、藥物代謝動力學和免疫原性。

研究結果

截止到2020年12月14日，15例患者進入了該臨床試驗，有遠處轉移患者占80%，中位暴露于KN046的時間為11.4周，平均接受KN046周期數為2.4周期，12例患者納入了療效分析；15例患者納入了安全性分析。

7例患者達到了部分緩解，4例患者為達到疾病穩定， 其中3例患者的腫瘤負荷降低超過20%，客觀有效率和疾病控制率分別為58.3%和91.6%。整體KN046相關不良反應發生率為80%，≥3級的不良反應占13.3%。

輸注相關不良反應占7.8%，且大部分程度較輕。免疫相關不良反應發生率為53.3%，最常見的3級免疫相關不良反應是惡心（n=1，6.7%）和皮膚潮紅（n=1，6.7%）。

結論

一線KN046聯合紫杉醇/順鉑為基礎的化療在進展期食管癌中展現出較好的臨床療效，其不良反應可控，有可能成為進展期食管癌的治療選擇。

作者點評

上述三項摘要是今年ASCO晚期食管癌一線治療的重磅研究，均發現免疫治療聯合化療可為晚期食管鱗癌患者帶來良好的近期療效和生存獲益，晚期食管癌的一線治療已經進入了聯合免疫治療的時代。我們在欣喜的同時，需要關注：

（1）化療方案的選擇：從目前的初步公布的ESCORT-1st研究結果，我們可以看到卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇聯合順鉑組，患者的ORR率可以到達72.1%，OS可以達到最長的15.3個月，這較既往報道的KEYNOTE590（氟尿嘧啶聯合順鉑）和本次會議報道的KEYNOTE590中國亞組結果，均有明顯的優勢。

其次，ESCORT-1st研究針對我國晚期食管鱗癌患者，化療方案選擇紫杉醇聯合順鉑（我國真實世界應用最多的化療方案），更符合我國國情。最后，研究發現卡瑞利珠單抗聯合化療的安全性良好，與化療組比較，并不增加治療相關不良反應。

因此，筆者推薦紫杉醇/順鉑聯合免疫治療作為我國晚期食管鱗癌一線治療選擇。

（2）化療聯合免疫治療仍然需要進行人群選擇：依據目前報道的KEYNOTE590和ESCORT-1st研究結果，與單純化療比較，免疫治療聯合化療給晚期食管鱗癌患者帶來的生存優勢仍為3個月左右，這提示真正能從聯合免疫治療中獲益的人群仍然有限，需要在優勢人群的篩選中繼續探索。

期待ESCORT-1st研究的亞組分析結果及即將公布的Checkmate648研究給我們帶來更多的驚喜。

（3）同時，我們也注意到一些新型的免疫檢查點抑制劑也進入了食管癌的一線研究，KN046作為能夠同時靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的藥物，在聯合化療之后，客觀有效率可達58.3%，耐受性好。

由于這一研究總體納入人數較少，療效和不良反應尚需進一步確認。雙靶點免疫藥物能否在一線聯合免疫治療中超越PD-1單抗，需要進一步研究探索和驗證。

晚期食管癌的二線治療

鞏固戰果 奮勇前進

研究編號4012

RATIONALE 302研究：替雷利珠單抗對比化療二線治療進展期不可切除或轉移性食管鱗癌的III期隨機對照研究

研究方法

該全球、多中心III期臨床研究共納入512例進展期不可切除或轉移性食管癌鱗癌患者，患者按1：1分配至替雷利珠單抗和研究者選擇的二線標準化療組（紫杉醇、多西他賽或伊立替康），首要研究終點是意向性治療人群的總生存，關鍵次要研究終點是PD-L1+（CPS≥10）患者的總生存。

研究結果

該研究涉及10個國家的132個臨床試驗機構，截止到2020年12月1日，替雷利珠單抗組和二線化療組的中位隨訪時間分別為8.5個月和5.8個月，研究達到了首要研究終點——替雷利珠單抗組的總生存時間優于二線標準化療（8.6 個月vs 6.3個月; HR 0.70, 95% CI 0.57-0.85, P=0.0001）。

在各個預設亞組中，替雷利珠單抗也能較為一致地延長患者生存時間——在PD-L1陽性人群中（CPS≥10，N=157），替雷利珠單抗組的預后顯著優于化療組（10.3個月vs 6.8個月; HR 0.54, 95% CI: 0.36-0.79,P=0.0006）。替雷利珠單抗組顯示出更高的客觀應答率（20.3% vs 9.8%）和更長的持續應答時間（7.1個月vs 4.0個月; HR 0.42, 95%CI 0.23-0.75）。

不良反應方面，替雷利珠單抗治療的3級及以上的不良反應（46% vs 68%）及治療相關的不良反應更少（19% vs 56%）。同時因治療相關不良反應停藥人數在替雷利珠單抗組的占比更少（7% vs 14%）。

結論

相比于二線化療，替雷利珠單抗能夠顯著改善一線治療后疾病進展的晚期或轉移性食管鱗癌患者的生存時間，并且具有更高的應答比例和更長的響應時間，不良反應也更低。

研究編號4029

納武利尤單抗聯合伊匹木單抗二線治療老年食管鱗癌患者：RAMONA研究的中期安全性報告

研究方法

RAMONA是一項II期臨床研究旨在評估納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在老年食管鱗癌患者（≥65歲）的療效。在進行了3周期納武利尤單抗治療后（240mg Q2W），根據患者不良反應進行分組治療，患者不良反應≤2級分配至納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組（1mg/kg Q6W，隊列B），其他患者仍維持納武利尤單抗治療（隊列A）。

首要研究終點是總生存，關鍵次要研究終點是EORTC QLQ-C30量表中所定義的生活質量惡化評分減少≥10的時間。

研究結果

從2018年2月到2020年2月，共69例患者入組該研究，61例患者納入了安全性分析，中位年齡是71.9歲，中位KPS評分為80%，73.8%的患者入組時已有轉移，大部分患者為二線及以上治療（91.8%）。平均的G8評分為11.9分（46例患者≤14分，75.4%，平均DAFI，0.19）。

經過首輪安全性評估后，42例患者進行了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療（隊列B），9例患者維持納武利尤單抗單藥治療（隊列A），10例患者未進行分組。聯合治療組納武利尤單抗和伊匹木單抗的中位累計劑量是6（1.0-48.0）次和2.5（1.0-16.0）次。

中位治療時間是144.5天（隊列A）和231天（隊列B）。隊列A和隊列B的≥3級不良反應人數分別為9人和4人。共12人發生了治療相關嚴重不良反應：隊列A為8/42；隊列B為2/9；未分組為2/10。

結論

納武利尤單抗聯合伊匹木單抗二線治療老年食管鱗癌患者是安全并且可行的。

研究編號TPS-4150

一項隨機II期臨床研究探索替雷利珠單抗聯合TIGIT單抗Ociperlimab對比聯合安慰劑二線治療PD-L1陽性食管鱗癌

研究方法

AdvanTIG-203是一項II期、全球、雙盲的隨機對照研究，該研究旨在探索替雷利珠單抗聯合TIGIT單抗Ociperlimab對比聯合安慰劑在PD-L1陽性食管鱗癌的療效，PD-L1陽性定義為CPS評分≥10，該研究計劃納入280例符合條件的食管鱗癌患者，1:1分配至ociperlimab（900mg，IV，Q3W) 聯合替雷利珠單抗（200 mg IV，Q3W)治療組和替雷利珠單抗（200 mg IV，Q3W)聯合安慰劑組。

首要研究終點是研究者評估的客觀有效率和意向性治療人群的總生存，次要研究終點是獨立評估的客觀有效率、無進展生存期、應答響應時間、疾病控制率、臨床獲益率、健康相關生命質量和安全性。

探索性研究終點包括但不限于TIGIT、CD226、CD155、CD112和PD-L1表達、藥物代謝動力學、免疫原性等評估。

作者點評

上述三項研究均為食管癌免疫治療的二線臨床研究，不僅在全球食管鱗癌人群進行了全面探索，也在老年人群和聯合治療模式等方面進行了創新性研究。

（1）首次針對全球鱗癌人群提出了PD-1單抗二線治療的高級別循證醫學證據。RATIONALE 302研究針對了全球食管鱗癌患者，是一項高水平的Global臨床研究，真正具有全球代表性。

地域分布上，研究納入人群覆蓋了亞洲國家、歐洲國家和美國，且各地區和國家入組患者比例較為均一。其次， RATIONALE 302研究完全針對食管鱗癌而不包括腺癌。

食管鱗癌的生物學特征在不同人種中是比較一致的，由此，這項Global研究的結果更具有普遍的價值。最后，在對照組治療方案選擇上，考慮了不同國家和地區的臨床實踐差異。

（2）老年人群二線免疫治療的選擇：既往食管癌免疫治療的入組患者大多為75歲以下、對治療耐受性較好的患者，而對≥65歲、體質較弱的老年群，目前尚缺乏循證醫學證據。

RAMONA研究發現老年食管鱗癌患者對免疫治療耐受性尚可，甚至可以嘗試雙免治療方案，為老年食管鱗癌患者免疫治療提供了一定的循證醫學證據。

研究編號4037

多西他賽對比紫杉醇二線治療氟尿嘧啶/順鉑化療復發的食管鱗癌患者：一項II期隨機對照研究

研究方法

這項開放標簽、隨機、多中心II期臨床研究共納入了80例一線氟尿嘧啶和順鉑化療方案治療后復發的晚期食管鱗癌患者，患者被隨機分配至多西他賽（70 mg/m2，q3w）和紫杉醇（100 mg/m2，d1、8、15、22、29、36，每7周重復）。

研究結果

從2012年5月到2019年4月，41例患者接受了多西他賽治療，39例患者接受了紫杉醇治療。中位隨訪時間是32個月，紫杉醇組的總生存和無進展生存期均優于多西他賽組（OS: 8.8個月 vs. 7.3個月，HR, 0.62; 95% CI, 0.38 ～0.9998; P = 0.047；4.4個月 vs. 2.1個月; HR, 0.49; 95% CI, 0.30 ～ 0.78; P = 0.002），常見≥3級不良反應為中性粒細胞數減少（28%于紫杉醇組，80%于多西他賽組）。多西他賽組發熱性中性粒細胞減少也常見于多西他賽組（46% vs 0）。

研究結論

相比于多西他賽，紫杉醇二線治療晚期食管鱗癌更優。

作者點評

在國外的臨床實踐中，氟尿嘧啶聯合順鉑為晚期食管鱗癌的標準一線治療，紫杉類藥物被推薦為食管癌的二線治療選擇。

但目前尚不清楚紫杉醇和多西他賽在二線治療的療效對比，該II期研究發現食管鱗癌的二線治療中，紫杉醇在無進展生存時間，總生存時間和不良反應等方面，均優于多西他賽。

但我國食管鱗癌的一線治療更常用紫杉醇聯合順鉑化療，且當前免疫治療已經是食管癌的標準二線治療，因此該研究對我國食管鱗癌的指導意義有限。

其他

研究編號4032

ENSURE: An international multicenter study exploring whether surveillance after esophageal cancer surgery impacts oncological and quality-of-life outcomes.

一項國際多中心研究——探索食管癌手術后的監測是否影響腫瘤學和生活質量的結果。

研究方法

本研究是一項針對20個歐洲和北美癌癥中心患者的回顧性研究，旨在探索食管癌術后的監測對患者的生存和生活質量的影響。

本研究將食管癌術后患者分為強化監測組和標準監測組，強化監測（IS）定義為每年例行的CT/PET-CT以及術后前三年的臨床評估，標準監測組為臨床常規推薦的評估監測。研究的主要終點是OS，次要終點包括治療管理、DSS、DFS、復發模式和健康相關的生活質量。

研究結果

本研究共納入了4682例患者，其中包括食管鱗癌和腺癌(72.6%)的患者。本研究中有45.5%患者接受了強化監測并在隨訪中發現47.5%的患者出現疾病復發。31%復發患者接受了最佳支持治療，60%患者接受了化療和/或放療，此外還有8%的患者接受手術切除治療。

本研究發現強化監測可以減少復發癥狀[OR 0.17 (0.12–0.25)],增加針對性的治療[OR 2.09 (1.58–2.77）]并改善總生存[HR 0.90 (0.82–0.98), 5-year OS 47.9%±1.2% vs 43.2%±1.1%]。

校正了混雜因素后，強化監測仍能提高僅接受手術患者的預后[HR 0.60 (0.47–0.78)]。強化監測可能導致焦慮，但是并不會改變整體的生活質量。

研究結論

此研究表明強化監測可能會改善食管癌術后治療的效果，這在分期較早、病理分期較好的患者中更為明顯。有希望在未來被納入指南，使廣大患者有更好的臨床獲益。

研究編號4042

Immunogenomic features of pathologic response to neoadjuvant immune checkpoint blockade in esophageal cancer.

食管癌新輔助免疫檢查點阻斷治療的病理反應的免疫基因組學特征。

研究方法

本研究旨在探索食管癌新輔助免疫檢查點抑制劑的治療過程中腫瘤免疫微環境的動態變化，并給患者個性化的免疫治療提供指導。本研究共納入了23例II/III期食管/胃食管交界處（E/GEJ）癌患者的70個腫瘤樣本。中位隨訪時間為術后23個月。

這些患者均在接受了納武利尤單抗[±relatlimab (anti-LAG-3)]新輔助治療后進行了手術。研究在患者進行新輔助治療前、治療兩個周期后、手術切除時的三個節點收集連續腫瘤樣本并進行了全外顯子組測序(WES)和RNA測序(RNA-seq)來評估腫瘤的免疫基因組學特征。

研究結果

通過基因富集分析，研究發現新輔助免疫治療后，免疫微環境中的促炎細胞因子顯著升高（例如干擾素-γ、干擾素-α和TNF-α相關基因,P< 0.0001)。而E2F靶點(P= 0.002)、G2M檢查點基因(P= 0.005)和DNA損傷修復基因(P=0.004)出現了明顯下調。

盡管腫瘤突變負荷（TMB）并不能預測患者病理應答，但是TMB高的患者更可能達到完全病理應答（pCR;P=0.026）。對RNA數據行反卷積化分析免疫細胞的浸潤情況，研究發現pCR患者在新輔助免疫治療后誘導出更高程度的B細胞浸潤和活化的M1巨噬細胞。新輔助免疫治療后，M1巨噬細胞浸潤比例也進一步提高。

研究結論

此研究表明新輔助免疫檢查點抑制劑誘導了患者腫瘤微環境中的炎癥免疫反應，這種微環境的改變似乎與腫瘤的消退以及良好的病理反應有關，本研究也提示，多組學、全面了解免疫微環境和免疫治療應答特征有助于更加精準地指導上消化道腫瘤治療。

本文作者：魯智豪教授，焦曦醫生，王昱驕醫生，禚娜醫生

來源： 腫瘤綜合治療電子雜志

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