2021 ASCO | 激素受體陽性晚期乳腺癌關鍵研究薈萃

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會將于6月4日至8日在線上舉行，作為腫瘤學界規模最大、受眾最多的盛會之一，ASCO年會將向各界學者展示最新的前沿進展。在激素受體陽性(HR +)晚期乳腺癌領域有哪些研究可能改變我們的臨床實踐呢？讓我們一睹為快吧！

PALOMA-3研究

摘要1000 | 哌柏西利聯合氟維司群用于HR +、人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）晚期乳腺癌患者：PALOMA-3更新總生存期（OS）分析

背景：在PALOMA-3研究中，與安慰劑聯合氟維司群相比，哌柏西利聯合氟維司群顯著延長了患者的無進展生存期（PFS）（單側P <0. 0001）。

最終根據指定方法得出的OS分析結果顯示，中位隨訪時間44.8個月，與安慰劑聯合氟維司群相比，哌柏西利聯合氟維司群的OS有所改善（中位OS分別為34.9和28.0個月；HR=0. 814，95%CI 0. 644-1.029；單側P=0.0429）。

本次ASCO年會上將報告中位隨訪時間長達73.3個月的OS分析結果。

方法：PALOMO-3研究是一項III期隨機、雙盲、平行、國際多中心研究，共入組521例絕經前/圍絕經期/絕經后既往內分泌治療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。

按2：1隨機接受氟維司群+哌柏西利（347例）或氟維司群+安慰劑（174例）治療。主要終點為研究者評估的PFS。次要終點為OS。

結果：隨著隨訪時間的延長，OS持續改善，HR達0.806 （95%CI，0. 654-0. 994；單側P=0.0221）。哌柏西利聯合氟維司群組的5年OS率為23.3%（95%CI 18.7-28.2），安慰劑聯合氟維司群組為16.8%（95%CI 11.2-23.3）。

除了內分泌抵抗或曾接受過化療的患者外，在多數亞組中均觀察到OS改善。尚未發現新的安全信號。

18例患者仍在接受治療，其中15例（4.3%）接受哌柏西利聯合氟維司群治療，3例（1.7%）接受安慰劑聯合氟維司群治療。哌柏西利聯合氟維司群組和安慰劑聯合氟維司群組中分別有20例（7.5%）和32例（22.2%）患者接受了后續CDK4/6抑制劑治療。

同時，ASCO上介紹了治療結束時腫瘤突變譜（即ESRI, PIKCA, RB1）的ctDNA分析及其對OS的影響。

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結論: 對于既往在內分泌治療后出現進展的HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，持續6年以上的中位隨訪發現，哌柏西利聯合氟維司群對OS的改善具有臨床意義。

MONALEESA-3研究

摘要1001 | 氟維司群單藥或聯合ribociclib（RIB）用于治療絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者：III期臨床試驗MONALEESA-3 OS更新結果

背景: III期 MONALEESA-3研究(NCT02422615)既往發表的數據表明，與氟維司群聯合安慰劑相比，ribociclib聯合氟維司群作為絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一線（1L）或二線（2L）治療，能顯著改善其OS（中位OS分別為未達到和40.0個月；HR 0.72；95%CI 0.57-0.92，P=0.00455）。

本次ASCO年會上更新了OS的最終結果；在研究揭盲之后，仍在安慰劑組中接受研究治療的患者交叉至ribociclib組。研究者報告了額外中位隨訪16.9個月后OS的探索性分析結果，進一步證實了ribociclib的長期生存獲益。

方法：將絕經后HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者按2: 1隨機分配接受1L和2L的ribociclib聯合氟維司群或安慰劑聯合氟維司群治療。通過Cox比例風險模型進行評估OS，并使用Kaplan-Meier方法進行總結。

同時評估并總結了其他進展后終點，例如無進展生存期2 (PFS2) 、至后續化療時間和無化療生存期。

結果：在數據載止時（2020.10.13），中位隨訪時間為56.3個月 (最短為52.7 個月)，其中ribociclib組和安慰劑組分別有68例(14.0%)和21例 (8.7%)患者仍在治療。

隨著隨訪時間的延長，與安慰劑聯合氟維司群相比，ribociclib聯合氟維司群顯示出OS持續獲益（中位OS分別為53.7 和41.5個月；HR 0.73；95%CI 0.59-0.90）。

與安慰劑聯合氟維司群相比，ribociclib聯合氟維司群在1L （中位OS分別為未達標和51.8個月；HR 0.64，95%CI 0.46-0.88）和2L治療中（中位OS分別為39.7和33.7個月；HR 0.78；95%CI 0.59-1.04)OS均顯著延長。亞組分析還顯示，與意向治療（ITT）人群相比，大多數亞組的OS獲益一致。

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ITT人群的PFS2、至后續化療時間和無化療生存率在ribociclib聯合氟維司群組中更高。中止研究治療的患者中，ribociclib組和安慰劑組分別有81.9%和86.4%的患者接受了后續的抗腫瘤治療，其中兩組分別有14.0%和30.0%的患者接受了CDK4/6抑制劑作為后續任意治療。沒有觀察到新的安全信號。

結論：先前研究已經證實，與安慰劑聯合氟維司群相比，ribociclib聯合氟維司群能為絕經后HR +/ HER2- 晚期乳腺癌患者帶來更穩健且有臨床意義的OS獲益。在近5年的隨訪后，繼續維持該結論。

在1L和2L治療亞組中觀察到了ribociclib的OS獲益，這進一步支持了ribociclib在這些人群中的使用。該結果還顯示, 與安慰劑相比，使用ribociclib的患者至后續化療時間明顯延遲。

中國之聲：Dalpiciclib

摘要1002 | Dalpiciclib聯合氟維司群用于治療既往內分泌治療復發或進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌

背景: Dalpiciclib（SHR6390）是一種新型CDK4/6抑制劑，已被證實單藥在經治的HR +/HER2-晚期乳腺癌中具有耐受性和初步抗腫瘤活性。中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授團隊評估了dalpiciclib聯合氟維司群在晚期乳腺癌患者中的療效。

方法：在這項隨機、雙盲的III期臨床試驗中，納入了先前接受內分泌治療后復發或進展的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

入組患者按2:1隨機接受dalpiciclib（150 mg口服，每日1次，第1-21天, 每4周為一個周期）聯合氟維司群（500 mg肌注，第1周期的第1和第15天，隨后每4周的第1天）或安慰劑聯合氟維司群。

主要終點是研究者評估的PFS。截至2020年11月15日，已經發生了162例疾病進展或死亡（占預計總數的71.4%），并進行了預先計劃的中期分析。相應的優勢區間為單側P= 0.0080。

結果：研究共入組361例患者，其中dalpiciclib+氟維司群組241例，安慰劑+氟維司群組120例。中位隨訪時間為10.5個月。

相對于安慰劑聯合氟維司群，dalpiciclib聯合氟維司群顯著改善了研究者評估的PFS（15.7個月vs 7.2個月），疾病進展或死亡風險降低58%（HR 0.42 [95%CI 0.31-0.58]；P <0.0001），獨立評審委員會（IRC）評估PFS分別為13.6個月 vs 7.7個月（HR 0.45[95%CI 0.32-0.64]；P <0.0001）。

Dalpiciclib的優勢已超出了基于時間的初始研究治療的范圍，擴展到了初次后續化療（TFSCT；HR 0.47；95%CI 0. 32-0. 69；P <0. 0001）。OS數據尚不成熟，共記錄25例死亡。在dalpiciclib聯合氟維司群組，dalpiciclib的中位暴露時間為9.4個月，氟維司群為9.9個月。

在安慰劑聯合氟維司群組，氟維司群的中位暴露時間為6.1個月。Dalpiciclib聯合氟維司群組最常見的3級或4級（發生率≥3%）不良事件是中性粒細胞減少癥（分別為84.2%和0%）和白細胞減少癥（分別為62.1%和0%）。

Dalpiciclib聯合氟維司群組因不良事件導致治療中斷的發生率為2.5%，而安慰劑聯合氟維司群組為3.3%。兩組嚴重不良事件發生率分別為5.8%和6.7%。

表1 療效數據

結論：該研究達到了其主要終點，證實了與安慰劑聯合氟維司群相比，dalpiciclib聯合氟維司群可顯著改善PFS，并且安全性可控。該研究的結果支持dalpiciclib聯合氟維司群可作為內分泌治療后復發或進展的HR+ / HER2- 晚期乳腺癌患者新的治療選擇。

中國之聲：SYSUCC-002研究

摘要1003 | 曲妥珠單抗聯合內分泌治療或化療用于HR+/HER2+的轉移性乳腺癌的一線治療：SYSUCC-002隨機臨床試驗

背景：對于HR+/HER2+的轉移性乳腺癌，目前尚無證據表明抗HER2聯合內分泌療法和抗HER2聯合化療哪種更好。中山大學腫瘤防治中心袁中玉教授團隊開展的SYSUCC-002研究，旨在確定曲妥珠單抗加內分泌療法是否與曲妥珠單抗聯合化療同樣有效且毒性作用更低。

方法：SYSUCC-002研究是一項開放性、非劣效性的III期隨機對照試驗，在中國9家醫院進行。研究納入了經組織學確認為HR+/HER2+的晚期乳腺癌患者，按1:1隨機分配接受曲妥珠單抗聯合化療(CT組)或內分泌治療(ET組)。主要終點為PFS，HR的非劣效性上限為1.35。

結果：2013年9月16日-2019年12月28日期間，共納入了392例患者，其中CT組與ET組各196例。在意向性治療人群中, CT組的中位PFS為14.8個月，ET組的中位PFS為19.2個月，兩組無顯著差異（HR 0.88，95% CI 0.71-1.09；非劣效性P值< 0.0001）。

與ET組相比, CT組的不良事件發生率明顯更高，包括白細胞減少癥(分別為98例[50%]和13例[6.6%]）、惡心（93例[47%]和24例[12%]）、疲勞（47例[24%]和31例[16%]）、嘔吐（45 [23%]和12例[6%]）、頭痛（65例[33%]和24 例[12%]）和脫發（125 例[64%]和8例[4%]）。沒有患者死于與治療相關。

結論: 對于HR+/HER2+的轉移性乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯合內分泌治療的療效不劣于曲妥珠單抗聯合化療，且毒性更低。曲妥珠單抗聯合內分泌治療可提供更方便的治療，且耐受性更好。

VERONICA研究

摘要1004 | 一項探索維奈克拉+氟維司群對比氟維司群單藥用于雌激素受體（ER）陽性、HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌二/三線治療的隨機 II 期臨床研究

背景：CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療（ET）是ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的標準一線治療方案，單藥 ET 可以作為二線治療。然而，大多數患者仍不可避免耐藥。抗凋亡蛋白 BCL2作為一種新的治療靶點，在約 85% 的原發性 ER+乳腺癌中過表達。

維奈克拉是一種有效的選擇性 BCL2 抑制劑，在既往接受過 ET 治療的 ER+和 BCL2+晚期乳腺癌患者中具有良好的臨床活性。在這里研究者報告了VERONICA研究預先指定的初步分析和更新分析。

方法：研究納入年齡≥18歲的ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者，均在確診后接受 ≤ 2 線 ET 治療且未曾接受過化療，并在 CDK4/6 抑制劑治療（既往接受 ≥ 8 周的治療）期間或之后腫瘤復發/進展。

患者按1:1隨機接受維奈克拉（口服；800 mg/天）+氟維司群（肌注；500 mg，給藥時間為第1周期的第1天和第15天，隨后28 天周期的第1天）或氟維司群單藥治療，直至發生疾病進展、不可耐受的毒性反應、撤回知情同意、死亡或預定的研究結束。

根據既往在確診局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的治療安排（一線或二線）和BCL2狀態（高或低）對患者進行分層。主要終點是臨床獲益率（CBR；完全緩解、部分緩解和疾病穩定 ≥ 24 周）。次要終點包括PFS和OS。同時進行了安全性和探索性的亞組分析。

結果：在初步分析中（數據截止日期：2020年8月5日），103 例患者被隨機分配接受維奈克拉+氟維司群或氟維司群單藥治療。結果顯示，兩組之間的CBR 相似（聯合治療組：11.8%[n = 6/51；95% CI 4.44–23.87]；單藥組：13.7%[7/51；5.70–26.26]；風險差異：-1.96%[95%CI -16.86-12.94]）。

聯合治療組的中位 PFS 為 2.69 個月（95%CI 1.94–3.71），而單藥組為 1.94 個月（1.84–3.55）（分層危險比：0.94[95%CI 0.61–1.45]）。與意向性治療（ITT）人群相比，高BCL2表達和低BCL2表達亞組的 CBR 和 PFS 結果相似。

與單藥組相比，在聯合治療組中觀察到更多的 3-4 級不良事件（13/50[26%] vs 6/51[11.8%]）。安全性特征與既往研究一致。在更新的分析中（數據截止日期：2020 年 10 月 22 日），OS 數據尚未成熟（事件/患者比率為 35.0%）；聯合治療組的中位 OS 為 16.99 個月，而單藥組未達到（分層風險比 2.06[1.04-4.09]）。

結論：VERONICA研究初步分析顯示，在內分泌治療和 CDK4/6 抑制劑難治性局部晚期或轉移性乳腺癌患者中，與氟維司群單藥相比，維奈克拉+氟維司群未顯示出 CBR 或 PFS 改善。生物標志物分析正在進行中。

參考文獻：

1.Overall survival (OS) with palbociclib (PAL) + fulvestrant (FUL) in women with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3.2021 ASCO.ABSTRACT 1000

2.Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB).2021 ASCO.ABSTRACT 1001

3.Dalpiciclib versus placebo plus fulvestrant in HR+/HER2- advanced breast cancer that relapsed or progressed on previous endocrine therapy (DAWNA-1): A multicenter, randomized, phase 3 study.2021 ASCO.ABSTRACT 1002

4.Trastuzumab plus endocrine therapy or chemotherapy as first-line treatment for metastatic breast cancer with hormone receptor-positive and HER2-positive: The sysucc-002 randomized clinical trial.2021 ASCO.ABSTRACT 1003

5.Results from VERONICA: A randomized, phase II study of second-/third-line 維奈克拉 (VEN) + fulvestrant (F) versus F alone in estrogen receptor (ER)-positive, HER2-negative, locally advanced, or metastatic breast cancer (LA/MBC).2021 ASCO.ABSTRACT 1004

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