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國產PD-L1納米抗體為晚期實體瘤治療帶來更多選擇和獲益。
近年來，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑已成為腫瘤治療的重要手段。
我國自主研發的首個皮下注射的PD-L1納米抗體恩沃利單抗，相比傳統PD-1/PD-L1抗體具有多種特異性優勢，表現出良好的抗腫瘤活性。
“醫學界”特邀天津醫科大學總醫院鐘殿勝教授和孟凡路教授分享免疫治療的發展以及用藥臨床實踐經驗。
MSI-H/dMMR：不限癌種，開啟實體瘤免疫治療新出路
鐘殿勝教授指出：“腫瘤治療經歷了化療、抗血管治療、靶向治療等階段。
近年來，腫瘤免疫治療發展迅猛，自2011年第一款CTLA-4抑制劑獲批用于晚期黑色素瘤治療以來，靶向作用于CTLA-4、PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑經歷了充分的探索和臨床驗證，在多個瘤種均獲得了一定的成功，大大改變了腫瘤治療的策略和格局。
與化療、靶向治療作用機制不同，免疫治療是通過激活人體免疫系統殺傷腫瘤的新型治療手段。
目前國內上市的PD-1/PD-L1抗體共有8個，包括6個PD-1抗體（進口2個，國產4個）和2個PD-L1抗體（均為進口），給臨床治療帶來了極大的改善，而且隨著藥物價格的降低，其臨床應用越來越廣泛。”
鐘殿勝教授同時指出：“免疫治療帶來革命性進展的同時，也帶來了很多新的問題和挑戰。目前，免疫治療，尤其是免疫單藥治療，有效率較低，約為15%-20%左右。
因此，探尋免疫治療生物標志物、篩選免疫治療優勢人群尤為重要。在免疫檢查點抑制劑治療中，PD-L1表達使用較為普遍，但主要在肺癌中應用；腫瘤突變負荷（TMB）受限于算法等原因，未廣泛使用和接受。”
1993年，文獻首次描述了結直腸癌（CRC）中存在微衛星不穩定（MSI）的現象，開啟了MSI的探索先河。此后，研究者在多個癌種中也發現了該現象。
一項研究[1]對包含了18個癌種的5930份腫瘤樣本的外顯子進行了20萬余個微衛星位點的檢測，結果發現不同癌種中微衛星高度不穩定性（MSI-H）發生率存在較大差異，其中子宮內膜癌發生率最高為30%，胃癌與結腸癌為19%。
圖1.MSI-H在18種癌種中的發生率
臨床研究證實，MSI-H/錯配修復缺陷（dMMR）可有效預測晚期實體瘤患者是否從免疫檢查點抑制劑治療中受益，且與具體癌種無關[2]。
基于此，2017年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR晚期或轉移性實體瘤患者的治療，這是FDA歷史上首次批準不限腫瘤來源、腫瘤組織學類型的藥物適應證。
自此，MSI-H/dMMR也正式步入臨床，成為PD-1/PD-L1抗體療效預測較為成功的泛瘤種標志物。
鐘殿勝教授指出：“帕博利珠單抗率先獲批二線及以上治療MSI-H/dMMR實體瘤適應證，該適應證不限瘤種，只需要檢測療效標志物MSI-H/dMMR。
鑒于MSI-H/dMMR在肺癌發生率低，在胃癌、結直腸癌發生率較高，針對這部分人群，我們中心天津醫科大學總醫院腫瘤內科進行了恩沃利單抗的探索，結果顯示出比較好的治療效果。”
國產PD-L1納米抗體彎道超車，為晚期實體瘤帶來更多選擇
恩沃利單抗（KN035）是我國自主研發的PD-L1納米抗體，相比已經上市和在研的PD-1/PD-L1抗體具有獨特的優勢。
既具有PD-L1抗體藥物高療效、低毒的優點，又具有分子量小、親和力高、穩定性高、皮下注射給藥的特點。
鐘殿勝教授表示：“恩沃利單抗是一個很有特點的藥物，目前使用的PD-1/PD-L1抑制劑都是Ig-G1或者Ig-G4抗體，而恩沃利單抗為獨特的駱駝抗體結構，沒有輕鏈只有重鏈，分子量小，可以進行皮下注射，使用非常方便。
與國內其他已獲批的PD-1抗體研發之路不同，恩沃利單抗并未選擇淋巴瘤、黑色素瘤等作為研究人群，而是直接以MSI-H/dMMR作為研究人群。
臨床研究數據顯示，恩沃利單抗單藥用于MSI-H/dMMR患者二線以上治療的ORR為42.7%，中位無進展生存期為11.1個月，1年總生存率為74.6%。
良好的臨床數據表現，使得恩沃利單抗可以彎道超車有望成為國內首個獲批用于MSI-H/dMMR治療的免疫治療藥物。”
表1. 恩沃利單抗治療中國MSI-H/dMMR實體瘤療效
對于恩沃利單抗的臨床應用，天津醫科大學總醫院腫瘤內科孟凡路教授指出：“相比其他免疫治療藥物，恩沃利單抗無需冰箱低溫保存，常溫保存可節省醫療成本；另外，恩沃利單抗無需靜脈輸注，皮下注射給藥十分方便；在安全性方面亦表現良好，不良反應通常較輕。
恩沃利單抗I期臨床研究顯示，恩沃利單抗治療患者ORR為20%；其中有兩例膽管癌病人達到了PR，膽管癌病人的免疫治療還沒有獲批適應證，恩沃利單抗顯示出較好的活性。
我們醫院有20例晚期實體瘤患者入組恩沃利單抗的Ib期研究，其中，19例患者接受恩沃利單抗2.5 mg/kg2治療，1例患者接受5 mg/kg2治療。
治療期間，僅1例患者出現嚴重免疫治療不良反應，其他免疫治療常見不良反應如間質性肺炎、甲減、肝腎損害發生率均比較低。
在臨床中，我遇到過一位MSI-H回盲腸腫瘤術后復發患者，該患者腹腔淋巴結轉移，腹主動脈旁有一個5-6cm腫塊包繞腹主動脈，接受恩沃利單抗治療后獲得部分緩解，且未出現免疫治療相關不良反應，無進展生存期已長達32個月，目前仍在持續維持治療中，實現了長期生存。”
病例信息
患者，男，61歲。
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2017年5月因“腹瀉腹脹伴右下腹疼痛”就診，腹部CT示：回盲部占位性病變，腸系膜淋巴結腫大；腫瘤標志物：CEA 7.29ng/ml。
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2017年5月21日行“右半結腸切除+腹腔淋巴結清掃+末段回腸橫結腸吻合術”，術后病理：粘液腺癌，部分呈印戒細胞癌，侵及腸壁全層，MLH1、PMS2弱陽性，MSH2、MSH6陰性，Ki-67 約70%，切緣（-），腸周淋巴結5/17。
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2017年6月-2017年12月術后給予XELOX化療8周期（奧沙利鉑200mg d1+卡培他濱 1.5g bid d1-14），治療期間未見明顯不良事件。
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2018年3月術后常規復查腹部強化CT顯示：腹主動脈旁增大淋巴結，轉移不除外。
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2018年3月28日PET-CT檢查顯示：腹腔多發淋巴結代謝增高，考慮轉移。
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2018年6月12日全腹強化CT檢查顯示：腹主動脈旁淋巴結較前明顯增大。
圖2. 影像學檢查
2018年8月25日基因檢測提示：MSI-H。
表2. 檢測項目結果
于2018年9月入組恩沃利單抗研究，經恩沃利單抗治療3個月后病灶縮小，療效評估為部分緩解。
圖3. 恩沃利單抗治療前、后影像學檢查
孟凡路教授表示：相比肺癌等其他腫瘤，胃腸道腫瘤免疫治療相對不敏感。多項研究證實，MSI-H是有效預測結直腸癌患者免疫治療療效的生物標志物，自此開啟了該類人群免疫治療的發展之路。
目前MSI-H人群在末線、二線、一線，甚至新輔助治療的相關研究中均有所獲益，有效率也在不斷提高。
恩沃利單抗治療MSI-H/dMMR實體瘤的II期研究顯示，先前接受過氟尿嘧啶和奧沙利鉑或伊立替康治療的結直腸癌患者采用恩沃利單抗治療的ORR為43.1%，中位PFS達到7.2個月，因不良反應停藥率僅1%[3]。
恩沃利單抗在MSI-H/dMMR CRC中的良好抗腫瘤活性和安全性，為臨床治療MSI-H 腸道腫瘤增加了信心。
該例患者為回盲腸癌患者，經手術、XELOX化療后出現復發，基因檢測提示MSI-H，故給予恩沃利單抗免疫治療。
恩沃利單抗治療3個月后病灶縮小，療效評估為部分緩解，持續治療2年，患者維持部分緩解狀態達32個月，且治療期間未出現免疫治療相關不良反應，證實了恩沃利單抗治療復發腸道腫瘤的良好療效。
專家簡介
鐘殿勝 教授
天津醫科大學總醫院腫瘤內科主任，博士生導師，教授，主任醫師
中國抗癌協會天津化療專業委員會副主任委員
中國抗癌協會天津靶向專業委員會肺癌學組組長
中國醫師協會天津精準醫療專委會副主任委員
擔
任“中國肺癌雜志”、“天津醫藥”和“國際腫瘤雜志”、“國際呼吸雜志”等雜志的編委，
先后在“Cancer Research”等雜志上發表了40余篇英文論文，共計發表論文90余篇
主持國家自然科學基金研究四項和天津市自然科學基金資助二項，參與國家和天津市重大攻關課題6項
孟凡路 博士
天津醫科大學總醫院腫瘤內科副主任醫師
天津醫科大學總醫院“青年技術骨干”
發表SCI及國內核心期刊收錄論文10余篇
主持或參加國家及省部級課題5項
參與國際/國內多中心臨床研究40余項
參考資料：
[1]
Ronald J Hause, Colin C Pritchard, Jay Shendure,et al. Classification and characterization of microsatellite instability across18 cancer types[J]. Nat Med, 2016, 22: 1342-1350.
[2]
Le, D. T., J. N. Uram (2015). PD-1 Blockade inTumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine372(26): 2509-2520.
[3] L
in Shen et al. Journal of Clinical Oncology 38,no. 15_suppl (May 20, 2020) 3021-3021.
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