前言:現代腫瘤學的進步大大促進了晚期實體瘤的診療進展,其中,尤以肺癌和乳腺癌體現的最為明顯。
過去20年,肺癌的治療經歷了2.5次突破:第一次是靶向治療,第二次是免疫治療,而抗血管生成治療雖然具有獨特的作用機制且已經從理論落地為實踐,但血管靶向很難獨當一面,更多的是與其他治療聯合起到如虎添翼的作用,因此,勉強算是0.5次突破。
而下一次肺癌治療的突破在哪里?本期推送,小張基于近年ASCO年會的相關研究,拋磚引玉。
一、以吉非替尼為代表的第一次突破
吉非替尼是第一款被批準應用于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的酪氨酸激酶抑制劑,其前期曲折的上市及標志物發現的經歷想必大家都已經很熟悉。這款藥物上市代表了第一個時代的到來:小分子酪氨酸激酶抑制劑。
臨床醫生第一次發現,只要選對了人群,患者只需要口服藥物,就可以取得比傳統化療更好的療效,而毒性卻大大降低。這種高效低毒的治療選擇,迅速替代了化療。
此后,ALK融合、ROS1融合、RET融合等接近10條通路被陸續發現,而EGFR這條通路中的研發教訓,迅速轉化成了后續新通路藥物研發過程中的寶貴經驗。從ALK融合的發現(2007年左右)到第一款藥物克唑替尼的上市(2011年左右),僅僅用了不到5年的時間。
當激酶成藥技術已經很成熟的時候,未來10年又出現了兩個方向:藥物的更新換代和舊藥物的適應癥擴展。
前者,在各條通路開始逐漸出現下一代激酶抑制劑,來取代早期研發的藥物,甚至在EGFR和ALK這兩條通路,四代藥物已經處于臨床前的研發階段;后者,不同診療模式開始探索,一線與不同作用機制藥物的聯合、激酶藥物的術后輔助、術前誘導等均有大量研究。
但是,后續研究都沒有跳出“酪氨酸激酶”這幾個字,吉非替尼是從0到1,而其他藥物是從1到2或者從1到3。這并非是在機制上的創新。在第一次突破中,以吉非替尼為代表的藥物拉開了精準醫學的序幕,讓臨床的治療真正因人而異。
二、以O藥為代表的第二次突破
針對驅動基因陰性的患者,由于缺乏有效的治療選擇,患者的長期生存與突變陽性的患者形成了鮮明對比。
聚焦于瘤體本身,激酶抑制劑的發展已經到了瓶頸,甚至突變率只有千分之三左右的NTRK融合都會被多家競爭,因此,很難在發現像EGFR這樣的大靶點,“驅動突變”這塊領地基本很難在撿到大漏。
這時,聚焦于腫瘤所處的微環境為我們帶來了第二次治療突破——免疫檢查點抑制劑。2013年左右,第一款免疫檢查點抑制劑——O藥,被批準上市,標志著免疫檢查點抑制劑由理論落地為實踐。
此后的10年,免疫治療走了靶向治療的研究之路——從后線到一線,從晚期到局晚期到早期,從單藥到聯合。
這條屢試不爽的研發金句又讓免疫檢查點抑制劑收獲大量適應證,一時風頭無兩,在加上靶向治療進入一個相對瓶頸期,因此,過去5-7年,免疫治療一直把持著各大會議的頭把交椅。
雖然近年來,免疫治療又涌現出了LAG-3、TIGIT等新的靶點,但始終未能擺脫“免疫檢查點抑制劑”這幾個字,類似于靶向治療領域,除了EGFR以外發現的其他新的通路。
因此,O藥是從0到1,而其他藥物是從1到2或者從1到3,宣告了第二個時代的到來。
三、以貝伐單抗和安羅替尼為代表的重要插曲
抗血管生成是一個重要的理念,貝伐單抗是第一款針對這一理念研發出來的藥物,而ECOG-4599研究則讓這款藥物得以真正的落地。隨后,針對VEGF又出現了眾多小分子及大分子藥物。
安羅替尼雖然也是針對抗血管生成的藥物,但由于它的機制與貝伐單抗不完全相同,且是目前唯一單藥有效的抗血管生成藥物,因此,在抗血管生成領域稍顯特殊。
遺憾的是,抗血管生成治療效果一般,多數情況下都是與其他治療聯合應用,起到如虎添翼的作用,且抗血管生成治療的毒性較靶向和免疫治療稍大,無成熟的標志物等。
這些因素綜合考慮,血管靶向不能算是巨大的突破,但考慮到不同的作用機制,因此,完全可以稱得上是一次革新。
四、肺癌的下一次突破,在哪里?
ASCO年會是全球最大的臨床腫瘤學會議,其研究成果代表了臨床腫瘤學未來的發展方向,尤其是以口頭匯報的研究發現,更是帶來了未來新的診療策略。
但最近兩年,ASCO年會的口頭匯報,有兩類研究占據了相當大的一部分:既往研究的更新(以Updated或Final analysis等出現)及已經建立的治療模式的驗證(如免疫和靶向的新輔助治療、聯合治療及手術方式等)。
以今年ASCO年會的8項肺癌口頭匯報為例,3項報告是既往研究數據的更新(IMpower010、CTONG1103和STARS研究),剩余肺癌領域的4項口頭匯報都是對既往治療模式的驗證(如CheckMate-816研究驗證NADIM研究,IMPACT研究驗證ADJUVANT研究等),而沒有看到太多基于全新機制的藥物,更沒有看到驗證性的III期臨床研究。
而這一點,從去年和前年就已經有所體現,甚至10年前就已經進行過的研究,仍然可以口頭匯報(如2019年的COMPASS研究等)。
因此,從今年的ASCO年會,小張看不出來晚期肺癌下一次治療的突破在哪里?小張曾經看好的抗體偶聯藥物,今年似乎也并沒有掀起太大的波瀾。
不過,每年的ASCO似乎總有一個主題,如果說去年的主題是少見突變靶點的第二春,那今年圍手術期的內科治療則當仁不讓。這也給內科的治療策略的建立提了個醒:還在晚期徘徊,你out了,快點向著圍手術期邁進。
PS:本文純屬個人觀點。如有巧合,純屬雷同。
作者:張波
來源:腫瘤論壇
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