OlympiA研究重磅發布！奧拉帕利挺進gBRCA突變早期乳腺癌輔助治療

背景知識

2021年6月3日，ASCO年會和《新英格蘭醫學雜志》同步發布奧拉帕利作為早期乳腺癌輔助治療的III期臨床研究——OlympiA，奧拉帕利將成為早期乳腺癌首個針對基因突變的精準治療藥物。

術后輔助治療臨床研究的特點是時間長，乳腺癌的輔助臨床研究更長。OlympiA 研究于2014年6月啟動，到2021年ASCO報告數據，歷時7年。

DOI: 10.1056/NEJMoa2105215

約有5%的乳腺癌攜帶BRCA生殖系突變，多見于德系猶太人群、有乳腺癌家族史者、年輕女性、三陰乳腺癌（HER、ER、PR均陰性）等。BRCA1陽性突變多發生于三陰性乳腺癌，而BRCA2多見于ER+乳腺癌。

BRCA1、BRCA2是抑癌基因，編碼DNA雙鏈斷裂的修復酶。PARP酶是DNA單鏈斷裂修復酶系統的核心。

體外試驗證實，缺乏功能性BRCA1或BRCA2的細胞對PARP抑制劑很敏感；且這種敏感性是由多種機制引起的，如DNA損傷未降解所致的合成毒性、PARP抑制劑機械性阻擋復制叉所致的DNA復制停止等。

奧拉帕利是一種口服PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制劑。既往已有多項I、II期臨床試驗證實了PARP抑制劑在轉移性乳腺癌、BRCA生殖系突變腫瘤中的療效。

方法

OlympiA 是一項隨機、雙盲、III期臨床試驗，旨在評估奧拉帕利對比安慰劑，在臨床病理高危、HER2陰性、BRCA1或BRCA2生殖系突變致病或致病變種的早期乳腺癌患者輔助治療中的有效性和安全性。

入組患者接受過局部治療和新輔助或輔助化療。患者按1：1比例隨機分配到兩組，分別接受口服奧拉帕利或安慰劑1年治療。主要終點為無浸潤性疾病生存期（iDFS）。

無浸潤性疾病生存期的定義為從隨機分組到下列事件之一首次發生的時間：同側浸潤性乳腺癌、局部區域浸潤性疾病、遠處復發、對側浸潤性乳腺癌、第二原發浸潤性癌或任何原因的死亡。

結果

2014年6月至2019年5月，共有來自全球23個國家420家醫院的1836名患者入組，按1:1隨機接受奧拉帕利和安慰劑治療。

DOI:10.1056/NEJMoa2105215

在預先指定的事件驅動中期分析中，平均隨訪2.5年，奧拉帕利組和安慰劑組的3年iDFS率分別為85.9%和77.1%（差異8.8個百分點；95% CI，4.5-13.0；浸潤性疾病或死亡的HR為0.58；99.5% CI，0.41-0.82；P<0.001）。

奧拉帕利組和安慰劑組的3年無病生存率分別為87.5%和80.4%（差異7.1個百分點；95% CI 3.0-11.1；無遠處復發疾病或死亡的HR為0.57；99.5%CI，0.39-0.83；P<0.001）。

與安慰劑相比，奧拉帕利的死亡率較低（分別為59%和86%）（HR為0.68；99%CI，0.44-1.05；P=0.02）；然而，在P值小于0.01的中期分析邊界，組間差異不顯著。安全性數據與奧拉帕利已知的副作用一致，未增加嚴重不良事件或特別關注的不良事件。

結論

在gBRCA突變/HER2陰性高危早期乳腺癌患者中，完成局部治療和新輔助或輔助化療后，奧拉帕利輔助治療的無浸潤性疾病生存期和無遠處疾病生存期顯著長于安慰劑。奧拉帕利對患者報告的整體生活質量影響有限。

參考文獻：

Robson M, Im SA, Senkus E, et al.Olaparibfor metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation.N Engl J Med. 2017; 377: 523-533.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105215?query=featured_home

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