王曉稼教授：捕獲奇跡，煥然新生——帕米帕利開啟乳腺癌精準治療新選擇

作為全球腫瘤領域最權威的學術盛會之一的美國臨床腫瘤學會（ASCO）2021年會將于6月舉行，其中數百項中國研究成果將通過壁報討論和展示的方式公布，日前，百濟神州入選2021 ASCO年會的一項關于帕米帕利的臨床研究摘要已于其官網公布（摘要編號1087）。

試驗數據顯示，帕米帕利在治療攜有胚系BRCA基因突變的局部晚期或轉移性HER2陰性乳腺癌患者中展現了良好的療效，且其安全性被認為是可接受的，這將為國內乳腺癌患者帶來新福音。

本期特邀浙江省腫瘤醫院的王曉稼教授為大家解讀此研究的重點內容，以饗讀者。

“紅顏殺手”——乳腺癌

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構2020年最新數據公布結果，全球乳腺癌新發病例高達226萬例，取代肺癌成為全球第一大癌。中國乳腺癌每年新增416371人，每年死亡117174人。其預后較差，整體生存時間較短。

隨著分子生物學技術的發展，利用其分子分型指導個體化治療已成為常態。乳腺癌的分子分型包括四類：Luminal -A型、Luminal-B 型、HER2過表達型、基底樣型（三陰性型）乳腺癌。

其中，三陰性型乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)約占全球乳腺癌的20%，具有侵襲性高、復發率高、預后較差的特點，平均生存時間僅有一年半；且在藥物選擇方面，內分泌治療和化療對三陰性乳腺癌治療效果不佳，因此，臨床急需有效的新型藥物。

研究表明，多達20%的TNBC患者存在乳腺癌易感基因(BRCA)突變，攜帶BRCA 1/2 基因突變人群的乳腺癌患病風險高達80%，同時，BRCA基因突變增加乳腺癌患者的死亡風險，

而在BRCA1/ 2基因發生有害突變的癌細胞中，DNA完整性高度依賴于PARP家族的調控，其對PARP抑制異常敏感，這一發現為BRCA基因突變乳腺癌患者帶來新希望，由此開啟關于PARP抑制劑的大量臨床研究。

精準治療——PARP抑制劑

外界和內在多種原因可引起DNA損傷，導致DNA單鏈或雙鏈斷裂，細胞無法正常復制。體內DNA損傷修復系統可通過多種方式修復DNA損傷，維持基因組的完整性和穩定性。

簡單來說，PARP基因可修復DNA單鏈損傷，BRCA基因可修復DNA雙鏈損傷。因此在BRCA基因突變的癌細胞中只能依靠PARP修復DNA單鏈，通過使用PARP抑制劑 “抑制”和“捕獲”PARP基因阻止DNA單鏈修復，形成“合成致死”效應，最終可導致腫瘤細胞死亡。

不同類型的DNA損傷可通過不同的DNA修復機制修復，DNA單鏈斷裂（SSBs）可通過堿基切除 (BER）修復，其中包括PARP基因；DNA雙鏈斷裂（DSBs）可通過同源重組修復(HR)和非同源端連接(NHEJ)修復，HR包括BRCA1和BRCA2。

基于PARP抑制劑獨特的“合成致死”效應，開啟了PARP抑制劑在乳腺癌臨床應用的大量研究，且已有多項研究取得成果。基于兩項重磅研究（OlympiAD、EMBRACA），PARP抑制劑獲批胚系BRCA基因突變HER2陰性乳腺癌適應癥，并獲得全球指南一致推薦。

除已有結果的研究外，PARP抑制劑還有大量研究正處于臨床探索階段，這其中就包括百濟神州開展的，由國家癌癥中心徐兵河教授牽頭的25家中心共同完成的一項開放性II期臨床試驗，旨在評估帕米帕利在攜有胚系BRCA基因突變的局部晚期或轉移性HER2陰性（HER2-）乳腺癌患者中的療效，現將其答卷公布如下。

PARPi新星——帕米帕利

方法：該試驗納入了攜有致病或疑似致病胚系BRCA基因突變的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者（TNBC隊列）和激素受體陽性（HR+）/HER2-乳腺癌患者（HR+隊列）。

所有患者均接受為期28天的帕米帕利 60mg bid口服的單藥治療。主要研究終點是客觀緩解率（ORR），根據RECIST v1.1進行獨立影像學評估（IRC）；次要研究終點包括獨立影像學評估的緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、安全性和耐受性。

結果：共納入88名患者（中位年齡45.5歲），其中76名患者（TNBC隊列55例，HR+隊列21例）每次IRC均具有可測量的腫瘤基線病灶。60例患者（68.2%）既往接受過1或2線化療，42例患者（47.7%）用過鉑類藥物。中位隨訪時間為13.77個月（TNBC隊列10.87個月，HR+隊列18.45個月）。

TNBC隊列中，已確認的ORR為38.2%（95% CI：25.4-52.3），中位DOR為6.97個月（95%CI：3.94- [NE]）、中位PFS為5.49個月（95% CI：3.65-7.33），中位OS為17.08個月（95% CI：13.70- [NE]）。（CI：置信區間，NE：不可估計）

HR+隊列中，已確認的ORR為61.9%（95% CI：38.4-81.9），中位DOR為7.49個月（95% CI：5.55-14.75）、中位PFS為9.20個月（95% CI：7.39-11.93），中位OS尚未達到（NR；95% CI：18.10- [NE]）。（CI：置信區間，NE：不可估計）

安全性方面，共54例患者（61.4%）出現了≥3級治療相關不良反應（TEAEs），其中貧血最為常見，發生在77例患者中（87.5%）；由TEAEs導致藥物減量的患者共57例（64.8%）；2例患者（2.3%）因TEAEs導致停藥。

表 療效數據

結論：試驗結果表明帕米帕利在治療攜有胚系BRCA基因突變的局部晚期或轉移性HER2-乳腺癌患者中具有良好的療效，且安全性是可接受的，這將為乳腺癌患者帶來更多的臨床獲益。（臨床試驗信息：NCT03575065）

帕米帕利的獨特優勢

獨特作用機制帶來更好抗瘤療效

除上述試驗結果呈現的良好療效之外，帕米帕利還具有獨特的作用機制優勢，表現在：①相比其他PARP抑制劑，帕米帕利對PARP1和PARP2酶具有強效高選擇性；

②帕米帕利是唯一一款非藥物泵（P-gp）底物的PARPi，也就是說，對P-gp介導的耐藥通路存在抗耐藥性，有望克服 P-gp 高表達引起的耐藥。這意味著帕米帕利長期使用發生耐藥的可能性相對較低，具有潛在的優勢；

③帕米帕利有更強的血腦屏障穿透能力。其獨特的作用機制相信會帶來更好的抗腫瘤療效，造福更多的乳腺癌患者。

綜上，帕米帕利作為百濟神州自主研發的PARP抑制劑，具有良好的抗腫瘤療效和獨特的生物學優勢，且在今年5月帕米帕利膠囊已獲批上市，作為新上市的國產I類新藥，相信它會為越來越多的乳腺癌患者帶來臨床獲益，開啟乳腺癌精準治療新選擇！

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專家簡介

王曉稼教授

• 博士、主任醫師（二級）、博士生及博士后導師

• 中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院院長助理、乳腺內科主任

• 國家重點研發計劃創新合作重點專項首席專家

• 浙江省腫瘤智能診斷和分子技術研究中心副主任

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會副主任委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委、醫學倫理委員會常委

• 浙江省乳腺癌質控專家委員會主任委員

• 浙江省醫學會腫瘤內科分會主任委員、疼痛分會副主委

• 浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會主委、乳腺癌專業委員會候任主任委員

• 浙江省免疫學會副理事長（腫瘤免疫與生物治療專業委員會前任主委）

• 浙江省轉化醫學學會副會長兼精準醫學分會會長

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