2021 ASCO｜靶向、免疫治療在早中期NSCLC風云漸起

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會將于6月4日至8日在線上舉行，作為腫瘤學界規模最大、受眾最多的盛會之一，ASCO年會將向各界學者展示最新的前沿進展。

在肺癌領域，數項早中期非小細胞肺癌（NSCLC）新輔助/輔助治療研究頗受關注，讓我們一睹為快吧！

靶向治療

輔助治療

摘要8501 | 吉非替尼對比順鉑/長春瑞濱作為完全腫瘤切除的EGFR突變陽性II-III期NSCLC日本患者輔助治療的隨機、開放、III期研究（IMPACT，WJOG6410L）

背景：表皮生長因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是EGFR突變陽性、初治轉移性NSCLC的標準治療。在可手術切除的NSCLC中，研究者也在不斷探索EGFR-TKIs輔助治療的療效、安全性和獲益人群。

本次ASCO會議上報道了一項在日本開展的IMPACT/WJOG6410L研究，針對攜帶EGFR突變的II~III期NSCLC切除術后的患者，比較吉非替尼與長春瑞濱聯合順鉑的輔助治療療效。

方法：2011年9月至2015年12月期間，234例完全手術切除的EGFR突變陽性（攜帶Del19或L858R突變）II–III期NSCLC患者，隨機分配接受吉非替尼（250 mg，1次/日，24個月）或順鉑（cis；第1天為80 mg / m2，1次/3周，4個周期）聯合長春瑞濱（vin；第1-8天為25 mg / m2，1次/3周，4個周期）（cis/vin）。主要研究終點為意向性治療（ITT）人群的無病生存期（DFS）。

結果：吉非替尼組中有2例患者撤回知情同意，被排除在ITT人群之外。吉非替尼組未觀察到治療相關死亡，而cis/vin組報告了3例治療相關死亡。中位隨訪時間為71個月。

吉非替尼組的中位DFS（36個月）在數值上長于cis/vin組（25.2個月）。但兩組Kaplan-Meier曲線在手術后約5年開始重疊，DFS差異無統計學意義，風險比（HR）為0.92（95％CI=0.67-1.28，P = 0.63）。兩組總生存（OS）率也無明顯差異。

吉非替尼組和cis/vin組的五年OS率分別為78.0％和74.6％，死亡相關HR為1.03（95％CI=0.65-1.65；P = 0.89）。探索性亞組分析顯示，70歲患者的OS吉非替尼組長于cis/vin組（HR=0.31，95％CI=0.10-0.98，P = 0.046）。

結論：吉非替尼輔助治療似乎可以預防早期復發，但對于II-III期EGFR突變陽性、完全手術切除的NSCLC患者，并不能明顯延長DFS或OS。DFS / OS的明顯非劣效性可能證明在特定的患者亞組中使用吉非替尼輔助治療是合理的，尤其是那些不適合cis/vin輔助治療的患者。

新輔助治療

摘要8502 | CTONG1103：厄洛替尼 vs 吉西他濱聯合順鉑作為新輔助治療在IIIA-N2期EGFR突變陽性NSCLC的II期隨機試驗的最終OS分析

背景：CTONG 1104研究中，吉非替尼對比化療作為可切除的EGFR突變IIIA期 NSCLC患者的輔助治療，mOS達到了59.4個月，而SAKK新輔助化療試驗中mOS為26.2個月。

EMERGING-CTONG1103結果顯示，在EGFR突變陽性的可切除IIIA（N2）期NSCLC患者中，厄洛替尼新輔助/輔助治療較標準雙藥化療更能改善無進展生存期（PFS）。本次ASCO年會上吳一龍教授報告了該研究的最終OS分析結果。

方法：CTONG1103是一項多中心（中國的17個中心）的II期隨機對照試驗，比較了厄洛替尼（E）與吉西他濱聯合順鉑（GC）在IIIA（N2期）EGFR外顯子19或21突變NSCLC患者中作為新輔助/輔助治療的療效和安全性。

2011年12月至2017年12月期間，共篩選386例患者，最終納入72例患者并隨機分配至新輔助/輔助E組（N = 37）或GC組（N = 35）。E組患者接受厄洛替尼150 mg / d（新輔助治療，42天；輔助治療，最多12個月）治療；GC組患者接受吉西他濱1,250 mg / m2聯合順鉑75 mg / m2（新輔助治療，2個周期；輔助治療，最多2個周期）治療。

并在治療6周及以后每3個月進行一次評估。主要研究終點是根據RECIST 1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）；次要研究終點為病理完全緩解(pCR)、淋巴結分期降期情況、PFS、OS、安全性和耐受性。

結果：數據截止日期為2021年1月29日。ITT人群的中位隨訪時間為62.5個月，mOS為42.2個月，GC組mOS為36.9個月（HR =0.83，95％CI= 0.47-1.47，P= 0.513）。E組的3年和5年OS率分別為58.6％和40.8％，而GC組分別為55.9％和27.6％（P3-y = 0.819，P5-y = 0.252）。

所有預定義亞組（包括年齡、性別、EGFR突變類型）中，兩組之間無明顯統計學差異。

接受后續抗腫瘤治療可使患者的OS獲益，尤其是靶向治療對OS影響最大（HR = 0.35，95％CI= 0.18-0.70）。接受后續治療的患者mOS為45.8個月（n = 38），接受其他治療患者mOS為34.6個月（n = 12），未接受后續治療的患者mOS為24.6個月（n = 15）。

E組中接受后續靶向治療的患者mOS為46.4個月（n = 15）, 接受后續其他治療的患者mOS為42.2個月（n = 8），未接受后續治療的患者mOS為24.6個月（n = 9），三組間差異有統計學意義（P = 0.021）。

GC組中接受后續靶向治療的患者mOS為 42.6個月（n = 23），接受后續其他治療的患者mOS為30.1個月（n = 4），未接受后續治療的患者mOS為24.6個月（n=6），三組間差異有統計學意義（P = 0.130）。

E組再次使用EGFR TKI的患者（n = 15）中，緩解率（RR）為53.3％，疾病控制率（DCR） 為93.3％，mPFS 為10.9個月，中位進展后生存期（mPPS） 為21.9個月。隨訪期間未發現意外嚴重不良事件（AE）。

結論：厄洛替尼作為N2 完全手術切除NSCLC患者的新輔助/輔助療法是可行的，并且具有廣闊的應用前景。在EMERGING試驗（NCT01407822）中，厄洛替尼的PFS優勢并未轉化為OS差異。

免疫治療

新輔助治療

摘要8503 | 3期CheckMate 816試驗的手術結果：納武利尤單抗（O藥）+含鉑雙藥化療vs 單藥化療作為可切除NSCLC患者的新輔助治療

背景：Checkmate-816是一項隨機、開放標簽、多中心III期臨床研究，旨在評估與單用化療相比，納武利尤單抗聯合化療用于可切除NSCLC（Ib-IIIa期）患者新輔助治療的療效和安全性。2021年AACR年會上公布的數據顯示，該研究達到了pCR的主要研究終點。本次ASCO年會上將公布該研究的關鍵手術結局。

方法：研究納入IB期（≥4 cm）–IIIA（AJCC第7版）可切除、ECOG PS≤1且未發現EGFR / ALK突變的成人NSCLC患者，隨機分配至O藥 360 mg+含鉑雙藥化療組（n = 179；Q3W，3個周期）或單藥化療組（n = 179；Q3W，3個周期）。手術在治療后6周內進行。

主要研究終點是pCR（定義為肺和淋巴結標本中未發現癌細胞）和無事件生存期（EFS）。手術的可行性和手術相關AE是探索性終點。

結果：兩組基線特征具有可比性；64％的患者為IIIA期。O藥+化療組（n = 149）的手術率為83％，而單純化療組（n = 135）為75％。取消手術的原因包括疾病進展（分別為12例和17例）、不良事件（每組2例）以及其他情況（分別為14例和19例；包括患者拒絕、無法切除、肺功能差）。

O藥+化療組和單純化療組的微創手術率分別為30％和22％，從微創手術到開胸手術的轉化率分別為11％和16％。O藥+化療組中有77％的患者進行了肺葉切除術，而單純化療組為61%；肺切除術分別為17％和25％。O藥+化療組有6例患者因AEs導致手術延遲，而單純化療組有9例。

O藥+化療組和單純化療組R0切除率分別為83％和78％，殘余存活腫瘤細胞（RVT）比例分別為10％和74％。O藥+化療組和單純化療組的中位手術時間（Q1，Q3）分別為184 （130，252）分鐘和217（150，283）分鐘，住院時間分別為10.0 （7，14）和10.0 （7，14）天。

O藥+化療組任何級別和3-4級手術相關AEs分別為41％和11%，而單純化療組分別為47％和15％。O藥+化療組和單純化療組的5級手術相關AEs分別為2例和0例，治療相關AEs導致的死亡分別為0例和3例。

結論：CheckMate 816研究顯示，新輔助O藥+化療對手術的可行性和時機，以及切除術的程度或完整性無影響。治療是可耐受的，并且未增加手術并發癥。手術結果數據以及pCR的顯著改善支持O藥+化療作為IB-IIIA期可切除NSCLC患者潛在的新輔助治療選擇。

輔助治療

摘要8500 | 全球III期IMpower010試驗的主要結果：IB-IIIA期NSCLC腫瘤切除及輔助化療后阿替利珠單抗與最佳支持治療的比較

背景：基于鉑類的輔助化療可使完全腫瘤切除的高危早期NSCLC患者獲得5年生存期。近年來，免疫治療已在晚期NSCLC中取得了顯著的成果，并改變了晚期NSCLC的治療模式。

研究者們逐漸將目光轉向免疫新輔助/輔助治療，期待免疫治療能夠為更多早期NSCLC患者帶來獲益。

IMpower010是一項隨機、開放標簽的全球多中心Ⅲ期研究，旨在接受完全性切除手術和輔助化療后的早期NSCLC患者中比較阿替利珠單抗和最佳支持治療（BSC）的療效。

本次 ASCO會議上報告了IMpower010研究中期分析的DFS結果。

方法：該研究納入了1280例ECOG PS 0-1且腫瘤完全切除（入組前4-12周）的IB期（≥4cm）-IIIA NSCLC（AJCC / UICC v7）患者。其中1269例患者接受了最多4個周期（每個周期21天）以順鉑為基礎的化療（聯合培美曲塞、多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱），這些患者中有1005例隨后按照1:1的比例隨機分配接受16個周期的阿替利珠單抗（1200 mg，Q3W）或BSC。主要研究終點為DFS，次要研究終點為OS。

二者按以下因素逐層分析：首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263）II-IIIA期NSCLC患者的DFS，然后評估所有隨機分組II-IIIA患者的DFS，最后分析所有ITT人群（IB-IIIA期患者）的DFS和OS。

結果：數據截止至2021年1月21日，ITT人群的中位隨訪時間為32.2個月。基線特征在兩組中具有可比性。在PD-L1 TC≥1％II-IIIA期人群和所有隨機分組的II-IIIA期人群中，阿替利珠單抗組的DFS明顯優于BSC組，差異具有統計學意義；在ITT人群中，DFS的差異無明顯統計學意義（表）。

OS數據尚不成熟。阿替利珠單抗組的中位劑量為16劑（1-16）。阿替利珠單抗組任意級別的AEs發生率為92.7％，而BSC組為70.7％；阿替利珠單抗組3/4級AEs發生率為21.8％，BSC組為11.5％；阿替利珠單抗組5級治療相關的AEs發生率為0.8％，18.2％的患者因AEs而停用阿替利珠單抗。

結論：IMpower010研究達到了其主要研究終點，結果顯示在II-IIIA期NSCLC患者中，阿替利珠單抗作為手術和化療后的輔助治療，相比BSC顯著延長DFS，具有統計學差異，其中阿替利珠單抗在PD-L1 TC≥1％亞組中獲益最明顯。阿替利珠單抗的安全性與既往研究一致。

手術與放療

摘要8504 | 早期肺癌患者的視頻胸腔鏡與開放肺葉切除術比較：一項隨機對照試驗（VIOLET）的一年隨訪結果

背景：視頻輔助胸腔鏡手術(VATS)是一種常用的肺部腫瘤手術切除方式，但來自隨機對照研究的從住院到術后1年的臨床療效、安全性和腫瘤學結局等數據有限。

方法：VIOLET是在英國9個中心進行的平行多中心隨機對照研究，該研究招募了患有已知或疑似（cT1-3，N0-1和M0）肺癌的患者（ISRCTN13472721）。

結果：2015年7月至2019年2月，503例患者被隨機分配至VATS肺葉切除組（n = 247）或開放性肺葉切除組（n = 256）。VATS組患者疼痛較少，視覺模擬評分的平均差異（MD）為-0.54（95％CI =-0.99至-0.10），盡管他們的鎮痛劑使用更少，(平均比率0.90，95%置信區間0.80至1.01）。

出院后1年的疼痛在多個亞量表上VATS組均低于開放性肺葉切除組，包括總體疼痛（MD =-7.19，95％CI =-10.59至-3.80），胸痛（MD= -4.66，95％CI =-7.96至-1.36）；VATS組切口疼痛長達一年的相對風險（RR）比開放性肺葉切除組低18％（RR= 0.82，95％CI =0.72至0.94）。

出院后第5周，VATS組身體機能（主要結局）優于開放性肺葉切除組，MD值為4.65（95％CI =1.69至7.61，P = 0.002）；VATS組總體健康狀況也優于開放性肺葉切除組，MD為4.21（95％CI =1.62至6.79，P＝0.001）。

住院期間，VATS組并發癥較少（RR =0.74，95％CI =0.66至0.84，P <0.001）；兩組嚴重不良事件無差異（RR =0.98，95％CI =0.59至1.63，P = 0.948）。

VATS組的中位住院時間（4天）比開放性肺葉切除組（5天）短一天，對應出院風險比（HR）為1.34（95％CI=1.09至1.65，P = 0.006）。出院后隨訪1年顯示，VATS組的嚴重不良事件較開放性肺葉切除組減少了19％（RR =0.81，95％CI =0.66至1.00，P = 0.053）；再入院率也低于開放性肺葉切除組（分別為29.0％和35.9％）。

在患有淋巴結病變的患者中，VATS組和開放性肺葉切除組分別有50.9％和45.9％的患者接受輔助治療。兩組術后至輔助化療的時間無明顯差異（HR= 1.12，95％CI =0.62至2.02，P= 0.716）。

兩組臨床和CT隨訪1年的復發率相似（VATS為7.7％，開放性肺葉切除組為8.1％）。兩組PFS（HR =0.74，95％CI =0.43至1.27，P = 0.27）和OS（HR =0.67，95％CI =0.32至1.40，P= 0.282）無顯著差異。

結論：用于肺癌的VATS肺葉切除術可減輕疼痛，減少住院并發癥和縮短住院時間，且不會影響早期腫瘤學進展或嚴重不良事件的發生。VATS術后功能恢復良好，身體機能得到改善，再入院率降低，并且長達一年的無疾病生存率和總生存率與開放性肺葉切除術無差異。

摘要8506 | 可切除I期NSCLC患者的立體定向消融放療：STARS擴展臨床試驗的長期結果

背景：兩項隨機試驗（STARS / ROSEL）的匯總分析顯示，在可手術I期非小細胞肺癌患者中，肺葉切除術聯合縱隔淋巴結清掃術（L-MLND）以及聯合立體定向消融放療（SABR），兩組疾病進展無顯著差異，但SABR組3年總生存率（OS）明顯高于L-MLND組（95％ vs. 79％）。

鑒于樣本量小（n = 58）、隨訪時間短（3年）以及視頻輔助胸腔鏡手術（VATS）使用不統一，研究者將STARS方案擴展為單臂SABR試驗，并與已發表的、針對IA期NSCLC患者（n = 229）VATS L-MLND術后縱向隨訪的數據進行比較。

方法：納入標準為IA期NSCLC（≤3 cm，N0M0，通過PET / CT和EBUS分期），且Zubrod PS為0-2，基線一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)> 40％，一氧化碳肺彌散能力(DLCO)> 40％，通過多學科團隊評估為可手術切除者。

SABR利用4維CT模擬和體積圖像引導；將54 Gy分成三部分照射到位于外圍的計劃目標體積（PTV），或將50 Gy分成四部分照射到更多中央PTV。前2年每3個月對所有患者進行一次胸部CT檢查；之后3年，每6個月進行一次胸部CT檢查；然后每年1次。

如果3年OS不低于VATS L-MLND隊列超過12％以上，則認為SABR為非劣效性。我們對SABR和VATS L-MLND的主要結局進行了風險因素匹配的比較研究。

結果：80例SABR患者的中位隨訪時間為61個月（34-79個月）。3年OS率和PFS率分別為91％（95％CI=85%-98％）和80％（95％CI=72%-89％），5年OS率和PFS率分別為87％（95％CI=79%-95％）和77％（95％CI=68%-87％）。

以死亡為事件的5年累積發生率分析顯示，局部病變5年累積發生率為6.3％（95％CI=2.3%-13.2％），區域性病變為12.5％（95％CI=6.4%-20.8％）和遠處病變為8.8％（95％CI=3.8%-16.2％）[任何復發為17.6％（95％CI=10.1%-26.7％）]。

第二肺部原發病灶的5年累積發生率為6.9％（95％CI=2.5%-14.6％）。3級AEs為1.3％，沒有發生4-5級AEs。SABR與VATS L-MLND風險因素（年齡、性別、腫瘤大小、組織學和PS）具有可比性，兩組PFS（P = 0.063）、肺癌特異性生存率（P = 0.075）以及局部（P = 0.54）、區域（P = 0.97）或遠處（P= 0.33）的累積發生率均無明顯差異。

SABR組的OS明顯長于VATS L-MLND組（3年時分別為91％和82％；5年時分別為87％和72％，P = 0.012）；風險比為0.411（95％CI=0.193%-0.875，P = 0.021）。

結論：對于可手術的IA期NSCLC患者，SABR的長期OS和PFS不劣于VATS L-MLND。對于該類人群，SABR仍然是一種有前途的方法，但強烈建議進行多學科管理。

參考文獻：

1.Hirohito Tada , et al.Adjuvant gefitinib versus cisplatin/vinorelbine in Japanese patients with completely resected, EGFR-mutated, stage II-III non-small cell lung cancer (IMPACT, WJOG6410L): A randomized phase 3 trial. 2021 ASCO, abs 8501.

2.Yi- Long Wu, et al.CTONG1103: Final overall survival analysis of the randomized phase 2 trial of erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage IIIA-N2 EGFR-mutant non-small cell lung cancer. 2021 ASCO, abs 8502.

3.Heather A. Wakelee, et al.IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2021 ASCO, abs 8500.

4.Jonathan Spicer, et al.Surgical outcomes from the phase 3 CheckMate 816 trial: Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo alone as neoadjuvant treatment for patients with resectable non-small cell lung cancer (NSCLC). 2021 ASCO, abs 8503.

5.Eric Kian Saik Lim, et al.Enhanced pathologic tumor response with two cycles of neoadjuvant pembrolizumab in surgically resectable, locally advanced HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). 2021 ASCO, abs 8504.

6.Joe Y Chang. Stereotactic ablative radiotherapy in operable stage I NSCLC patients: Longterm results of the expanded STARS clinical trial. 2021 ASCO, abs 8506.

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