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EGFR外顯子20插入（EGFR ex20ins）突變約占所有EGFR突變的4%-12%。EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者通常對EGFR-TKIs治療不敏感，目前尚無公認的靶向治療方法，預后較差。
值得欣喜的是，今年的ASCO大會針對EGFR ex20ins 突變NSCLC公布了多項研究進展，其療效究竟如何呢？
DZD9008（Abstr 9008）
DZD9008是一種針對EGFR/HER2 20ins突變設計的小分子化合物，目前正在進行兩項I/II期研究（NCT03974022和CTR20192097）。兩項研究的目的在于評估DZD9008在EGFR/HER2陽性NSCLC患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤療效。
這兩項研究都包括劑量遞增和擴展隊列。合并分析以確定推薦的II期推薦劑量（RP2D）。
在本次ASCO會議上報道的研究，共納入97例EGFR/HER2突變NSCLC患者，接受DZD9008 的劑量為 50 mg 至 400 mg，每日一次。
結果顯示，DZD9008最佳耐受劑量 (MTD)為400mg，劑量限制性毒性(DLTs)為腹瀉和心律失常。常見的3級不良反應為腹瀉（5.2%）和皮疹（1%）。56例患者（42.9%的患者腦轉移）接受了療效評估。
既往中位治療線數為2（范圍1-10），既往接受過化療的患者為92.9%（52/56）；既往接受過TKI治療的患者為44.6%（25/56），其中1例接受過poziotinib治療；腦轉移患者為42.9%（24/56）。
部分患者在≥ 100mg劑量水平時出現緩解。RP2D劑量為300mg/d，客觀緩解率（ORR）為48.4%（15/31），疾病控制率（DCR）為90.3%（28/31）。在不同的EGFR ex20ins突變NSCLC亞型中觀察到抗腫瘤活性。
截至數據截止日期，平均治療時間為100天（范圍1-422）。最長的緩解持續時間超過6個月，22名緩解者中有18人仍在應答。
DZD9008在EGFR ex20ins突變NSCLC中顯示出良好的安全性和抗腫瘤療效。
CLN-081（Abstr 9077）
CLN-081（TAS6417）是一種新型的口服EGFR-TKI，具有EGFR突變的廣泛適應性，和更高的突變選擇性，除了可用于EGFR ex20ins突變外，還可以適用于EGFR ex18ins、ex21ins等少見突變，因此CLN-081具有更大的臨床治療窗口。
本次ASCO大會上公布了一項多中心I/IIa期試驗（NCT04036682）的中期結果，評估CLN-081在晚期EGFR ex20ins突變 NSCLC中的作用。
截至2021年4月1日，該研究納入了45例既往接受鉑類藥物治療的EGFR ex20ins突變 NSCLC患者。入組患者接受CLN-081治療，劑量分別為30 mg、45 mg、65 mg、100 mg和150 mg，每日兩次。
最常見的治療相關不良事件 (TRAE) 是皮疹 (76%)、腹瀉 (22%)、甲溝炎 (22%)、惡心 (18%)、口腔炎 (18%) 和皮膚干燥(18%)。≥3級TRAE 包括貧血 (9%)、丙氨酸轉氨酶(ALT)和天門冬氨酸轉氨酶(AST)升高 (4%)、腹瀉 (2%)、淀粉酶升高 (2%)、中性粒細胞減少 (2%)和口腔炎 (2%)。
在42例療效可評價的患者（RECIST 1.1）中，21例（50%）達到部分緩解（PR；13例已確認，5例待定，3例未確認）。20例患者疾病穩定（SD），1例患者疾病進展（PD）。
所有劑量水平的DCR為 64%。98%（41/42）的患者達到了SD或PR的最佳反應， 76%的患者在治療第六周出現了一定程度的腫瘤縮小。患者報告的呼吸困難、呼吸急促和咳嗽等癥狀迅速改善。
Mobocertinib（Abstr 9014）
Mobocertinib（TAK-788）是一款靶向EGFR ex20ins的強效口服藥物，在中國和美國以獲得突破性療法認定，治療鉑化療后進展的EGFR ex20ins突變NSCLC患者。NCT02716116研究是一項開放標簽、多中心研究，包括遞增/擴展隊列和EXCLAIM擴展隊列。
納入患者為接受過至少一線治療后進展的局部晚期或轉移性EGFR ex20ins 突變NSCLC患者，接受mobocertinib 160mg每天一次。主要終點為由獨立審查委員會（IRC）評估的ORR。本次ASCO大會報道了114例經鉑類治療的患者（PPP）和96例EXCLAIM隊列患者的療效和安全性數據。
截至數據截止日期2020年11月1日，PPP隊列患者中（n=114），66%為女性，60%為亞洲患者，59%患者既往接受過≥2線的系統性全身治療。研究結果顯示，經IRC評估的ORR為28%；DCR為78%（95%CI 69~85）；中位緩解持續時間（DOR）為17.5個月。
EXCLAIM隊列中，基線檢查時腦轉移患者有33/96例（34%）。EXCLAIM隊列中有40%的患者以及73%的腦轉移患者，IRC評估的疾病進展（PD）的首個部位是大腦。
在 PPP 和 EXCLAIM 隊列的所有預先指定的亞組中都觀察到了緩解。PPP隊列中TRAEs主要包括腹瀉 (91%)、皮疹 (45%)、甲溝炎 (38%)、食欲下降 (35%)、惡心 (34%)、皮膚干燥 (31%)、嘔吐 (30%)、血肌酐升高 (25%)、口腔炎 (24%) 和瘙癢 (21%)，唯一≥3級TRAE是腹瀉。
Poziotinib（Abstr 9093）
EGFR ex20ins突變NSCLC腦轉移風險高，預后較差。Poziotinib是一款具有較高中樞神經系統（CNS）活性的小分子靶向藥物。本次ASCO大會公布了poziotinib正在進行的多隊列、多中心II期研究ZENITH20（NCT03318939）的顱內緩解療效數據。
ZENITH20研究納入了經治和初治的晚期/轉移性EGFR或HER2 ex20ins 突變NSCLC患者，分為三個隊列：隊列1（C1）既往接受過抗EGFR藥物治療（n=115）；隊列2（C2）既往接受過抗HER2治療（n=90）；隊列3（C3）未接受過全身治療（n=79)。
三組均包含基線檢查時存在穩定腦轉移的患者。入組患者每天口服 poziotinib 16mg，隨訪時間長達24個月。
三個隊列的患者中位年齡為60.5歲。C1、C2和C3隊列的中位隨訪時間分別為7.3、8.3和9.2個月。基線腦轉移NSCLC患者（n=36），ORR為22.2%（8/36），DCR為88.9%（32/36）。
每個隊列中有1例患者達到完全的顱內緩解，3個隊列的疾病穩定率為80.6%，C2隊列為92.9%。C1和C3隊列中各有2例患者疾病進展（PD），C2隊列中無CNS進展。
參考文獻：
1. Preliminary safety and efficacy results from phase 1 studies of DZD9008 in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations.2021 ASCO.Abstr 9008.
2. Safety and activity of CLN-081 (TAS6417) in NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations (Ins20).2021 ASCO.Abstr 9077.
3. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Additional results from platinum-pretreated patients (pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study.2021 ASCO.Abstr 9014.
4. CNS activity of poziotinib in NSCLC with exon 20 insertion mutations.2021 ASCO.Abstr 9093.
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