一文全面總結不同EGFR突變類型的晚期NSCLC一線如何選擇用藥，后續治療又該何去何從？

*僅供醫學專業人士閱讀參考

內容提要：

• 晚期NSCLC患者EGFR突變具有多種類型，2代EGFR TKI阿法替尼可抑制所有ErbB家族信號轉導，具有廣泛的抑制活性。

• 無論是在EGFR經典突變還是非經典突變患者中，阿法替尼的治療效果均優于1代TKIs。

• EGFR經典突變患者一線治療耐藥后的T790M突變率高于非經典突變患者，序貫奧希替尼治療的生存獲益更顯著。

• 阿法替尼一線治療耐藥后，二線序貫奧希替尼治療可為EGFR經典突變晚期NSCLC患者帶來長生存獲益，二線奧希替尼耐藥后，后線治療方案已見端倪。

EGFR是非小細胞肺癌（NSCLC）患者最常見的驅動基因，西方人群中EGFR突變率約為17%，而在亞洲人群中可高達50%-60%^[1-3]。

隨著精準醫療時代的到來，EGFR突變的分型越來越明確，外顯子19缺失（Del19）和外顯子21 L858R突變是最常見的EGFR突變類型，稱為經典突變，約占85%；

除此之外，還有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非經典突變，包括外顯子20插入（~6%）、G719X （~3%）、L861Q （~1%）、S768I （~1%）和外顯子19插入（0.6%）等^[4]。

盡管EGFR TKIs已成為伴EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的標準治療，特別是肺腺癌患者，但不同EGFR-TKIs治療不同類型EGFR突變的結局存在差異^[5]。針對不同的EGFR突變類型，如何選擇合適的一線治療藥物？一線治療失敗后，二/三線治療方案又該如何選擇？一直是困擾臨床醫生治療決策的難點。

本文將從如何優化EGFR突變晚期NSCLC患者全程管理的角度，結合最新的一些研究數據及報道，闡述EGFR突變晚期NSCLC患者的順序治療方案，以期最大程度地延長患者生存時間。

阿法替尼可用于一線治療不同EGFR突變類型的晚期NSCLC

2代TKI阿法替尼可以不可逆性共價結合 EGFR、ErbB2和 ErbB4，阻止配體依賴性ErbB3磷酸化^[6]，從而抑制所有ErbB家族信號轉導，克服多種EGFR TKIs耐藥突變的問題，具有廣泛的抑制活性^[7-8]。

阿法替尼不僅在EGFR經典突變患者中療效明確，而且對于非經典突變患者亦有不錯的效果^[9-10]。表明阿法替尼一線治療可以讓更多的患者獲益。

1. 阿法替尼一線治療EGFR經典突變的效果優于1代TKIs

在2代EGFR TKIs中開展的III期臨床試驗LUX-Lung 7^[11]和ARCHER 1050^[12]研究納入的患者均為伴EGFR經典突變（Del19和/或L858R）的晚期NSCLC患者。兩項研究均證實，2代TKIs一線治療的療效明顯優于1代TKIs。

既往已有真實世界研究^[13]證據表明，在Del19亞組中，阿法替尼相比吉非替尼和厄洛替尼，顯著延長EGFR突變NSCLC患者的中位PFS，分別為19.1個月、15.0個月和16.3個月（P=0.01）。

最近一項土耳其多中心真實世界研究^[14]納入了283例EGFR Del19突變的NSCLC患者，阿法替尼組的中位PFS和OS均顯著優于吉非替尼/厄洛替尼組，中位PFS分別為19.3 和11.9個月（P=0.046）（圖1），中位OS分別為未達到和23.7個月（P=0.025）。

圖1. 阿法替尼組 vs 吉非替尼/厄洛替尼治療Del19突變患者的中位PFS

最近一項來自韓國的研究^[15]納入2010年5月至2018年12月期間接受EGFR-TKIs治療的363例EGFR突變的晚期肺腺癌患者，其中L858R突變患者占42.4%。結果顯示，在伴L858R突變的患者中，阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼組的中位PFS分別為12.1個月、9.2個月和10.9個月 （P=0.068），阿法替尼組的PFS呈延長趨勢。

綜上所述，無論是在Del19突變還是在L858R突變的晚期NSCLC患者中，阿法替尼一線治療的療效均優于1代TKIs。

2. 阿法替尼一線治療EGFR非經典突變的效果優于1代TKIs

NSCLC患者中EGFR非經典突變相對罕見，臨床前證據^[16]顯示， EGFR非經典突變對多種TKIs敏感性低。然而，2代EGFR TKIs具有獨特的泛HER抑制作用，LUX-Lung系列研究^[17]顯示，阿法替尼對于外顯子18-21非經典突變中的點突變或重復變異具有臨床活性，包括G719X、S768I和L861Q，但對外顯子20插入和T790M突變的療效有限。LUX-Lung系列研究中，伴外顯子18-21非經典突變患者的中位PFS和OS分別為10.7個月和19.4個月。

目前已有多項真實世界的觀察結果與上述臨床試驗數據一致^[13,18-20]，支持阿法替尼在EGFR非經典突變患者中的療效優于1代TKIs。

最近一項來自韓國的研究^[15]進一步佐證了上述結果，在非經典突變患者中，根據不同EGFR TKI方案，中位PFS時間存在顯著差異：阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼組的中位PFS分別為12.1個月， 8.2個月和 3.0個月 （P=0.049，圖2）。

圖2. EGFR-TKIs一線治療非經典突變患者的PFS

由于EGFR非經典突變發生率較低，限制了針對其開展大規模研究，但從現有證據不難看出，1代EGFR-TKIs治療EGFR非經典突變晚期NSCLC患者的療效有限，阿法替尼可以作為EGFR非經典突變患者更具前景的治療選擇。

“2+3”序貫治療模式可為EGFR經典突變患者帶來長生存獲益

1.相比二線治療，奧希替尼一線治療后未知耐藥機制更多

與奧希替尼二線治療相比，奧希替尼一線治療進展后，大部分患者未發現明確的耐藥機制。2020年發表的一項小樣本量研究對比了奧希替尼一線&二線治療后的耐藥譜^[21]，結果顯示，奧希替尼一線&二線治療后分別有59%和26%的患者耐藥機制未知。

近期發表的一項系統綜述^[22]對奧希替尼的耐藥機制進行了全面匯總，奧希替尼一線&二線治療后耐藥機制未知的患者比例分別在34%~50%和5%~15%之間(圖3)，再次證實奧希替尼一線治療耐藥機制復雜，并且耐藥機制未知的患者比例較高，這為患者后線治療選擇帶來困難，導致靶向治療應用受限，大多數患者后續治療是以化療為基礎的方案^[23]。

而1/2代EGFR-TKIs一線治療耐藥后T790M突變率約50%~73%^[24-27]，T790M突變后可序貫奧希替尼作為二線治療。

因此，為了最大化靶向治療時間從而延遲耐藥，延長生存，1/2代TKIs序貫3代TKI的治療模式，可能是更可靠的治療選擇。

圖3. 奧希替尼一線&二線治療后的耐藥機制

2.一線阿法替尼序貫二線奧希替尼治療為EGFR經典突變患者帶來長生存獲益

EGFR經典突變患者一線治療耐藥后的T790M突變率高于非經典突變患者，序貫奧希替尼治療的生存獲益更顯著^[28]，因此在EGFR經典突變患者中，TKI一線治療發生T790M耐藥突變后更適合二線序貫奧希替尼治療。

GioTag研究是全球首個在EGFR經典突變患者中評估靶向治療順序的真實世界研究^[29]，2020年發表的最終結果顯示，阿法替尼序貫奧希替尼中位治療時間達27.7個月，整體人群的中位OS達37.6個月。

亞組分析顯示，阿法替尼序貫奧希替尼在Del19突變和亞裔患者中獲益更高，中位OS分別達到41.6個月和44.8個月，而亞裔Del19突變患者的中位OS更是高達45.7個月（將近4年）。

既往已有來自日本的研究報道^[30]，阿法替尼序貫奧希替尼治療T790M陽性NSCLC患者的療效優于1代EGFR TKIs序貫奧希替尼，阿法替尼組的ORR和DCR顯著高于1代EGFR TKI組[82.9% vs 53.9% （P=0.0065）；91.4% vs 71.1%（P=0.032）]。

阿法替尼組的中位PFS較1代EGFR TKI組呈延長趨勢（15.6 vs 8.9個月，P=0.195）。近期發表的一項回顧性研究^[31]納入38例EGFR經典突變的NSCLC患者，既往接受1/2代EGFR-TKIs治療后發生EGFR T790M突變，評估1/2代EGFR-TKIs序貫奧希替尼治療的療效，并探討既往EGFR-TKIs治療對奧希替尼療效的影響。

A組納入8例患者，接受阿法替尼+奧希替尼治療，B組納入30例患者，接受1代EGFR-TKI+奧希替尼治療。主要療效終點為無進展生存期（PFS）。

結果顯示，A組較B組的中位PFS顯著延長（未達到 vs 11.0個月，P=0.018，圖4）。

對一線治療耐藥機制的分析顯示，A組均為T790M突變，B組除了T790M突變外，還有3個樣本出現其他突變，該結果表明，EGFR T790M突變之外的其他突變可能影響奧希替尼治療的療效。

圖4. 阿法替尼序貫奧希替尼 vs 1代TKI序貫奧希替尼的PFS

基于以上研究數據，“2+3”序貫治療模式可以為EGFR經典突變患者帶來長生存獲益。且“2+3”序貫治療相比“1+2”序貫治療可能更具優勢。

盡管奧希替尼二線治療進一步延長了患者生存時間，AURA3研究^[32]顯示，奧希替尼二線治療的PFS達到10.1個月。但奧希替尼二線治療后獲得性耐藥仍不可避免，“2+3”序貫治療后的后續治療又該何去何從？

奧希替尼二線治療耐藥后，后線治療展望

針對EGFR TKIs耐藥的藥物研發方向主要包括以下三種：靶向EGFR驅動的耐藥突變的藥物、靶向特定分子驅動的耐藥突變的藥物以及EGFR抑制劑與其他類型藥物聯合治療策略^[22]。奧希替尼二線治療最常見耐藥機制為C797S突變（15%）， MET擴增（19%）和KRAS突變（1%）等^[33]。

目前，特泊替尼和卡馬替尼已獲批用于MET擴增的患者，沃利替尼已經提交上市申請，EGFR-MET雙特異性抗體Amivantamab正在如火如荼地開展研究^[22]。對于C797S突變，一項異種移植模型研究顯示，布加替尼聯合抗-EGFR抗體可抑制PC9 三重突變細胞(如，激活突變、T790M和C797S突變)的腫瘤生長^[22]。

目前針對KRAS G12C突變的AMG 510（Sotorasib）和MRTX849，以及一種可選擇性與SOS1結合的泛-KRAS小分子抑制劑BI 1701963正在開展臨床研究^[34-36]。

隨著藥物研發的不斷革新，出現了大量新型藥物靶點和多種聯合用藥機會，并顯示出巨大的應用潛力。

結論

在EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者中，精準靶向治療已經成為最大化患者生存獲益，延遲無化療間期的標準治療方案。

盡管目前已有1/2/3代TKIs問世，但如何充分發揮各代TKIs的優勢，在TKIs順序治療方案中如何排列組合，仍然是困擾臨床醫生治療決策的痛點。

本文從2代EGFR TKI阿法替尼獨特的作用機制出發，探討了其一線治療廣泛的應用價值，“2+3”序貫治療模式可行性的最新證據，展望了奧西替尼二線治療耐藥后后續治療的方向，期望能為臨床實踐中EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的全程管理提供參考。

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