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OlympiA數據重磅發布，邵志敏教授解讀臨床背景和意義

引言

2017年6月4日，ASCO年會和《新英格蘭醫學雜志》同步發布OlympiAD研究的主要研究數據，奧拉帕利成為首個基于基因突變的乳腺癌精準治療藥物。

2021年6月3日，ASCO年會和《新英格蘭醫學雜志》再次同步發布奧拉帕利治療乳腺癌的III期臨床研究——OlympiA，奧拉帕利將成為早期乳腺癌首個針對基因突變的精準治療藥物。

無獨有偶，OlympiAD中，奧拉帕利相比標準化療，降低gBRCAm/HER2-轉移性乳腺癌患者疾病進展或死亡風險42%；OlympiA，奧拉帕利輔助治療相比對照組，降低gBRCAm/HER2-早期乳腺癌患者浸潤性腫瘤復發或死亡風險42%。

4年前的重現，巧合與偶然之間，選擇同一時間和相同方式發布，不僅是研究者們對醫學的探索，也是對乳腺癌患者的特別關懷和祝福。“醫學界腫瘤頻道“特邀OlympiA研究中國牽頭專家、復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授為我們解讀OlympiA研究的數據和意義。

專家簡介

邵志敏 教授

復旦大學特聘教授

首批教育部長江學者特聘教授

復旦大學腫瘤、乳腺癌研究所長、大外科主任兼乳腺外科主任

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主委

中華醫學會腫瘤學分會副主任委員

上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主任委員

上海市醫學會腫瘤專科委員會主任委員

第八屆亞洲乳腺癌協會主席

St.Gallen乳腺癌大會專家團成員

SABCS組委會成員

首個探索PARP抑制劑用于早期乳腺癌輔助治療的大型III期臨床研究

DDR（DNA損傷修復）途徑的異常是腫瘤常見的特征之一，是近年來抗腫瘤藥物研發的重點領域。PARP抑制劑是這個領域的代表性藥物，奧拉帕利作為首個PARP抑制劑在一系列腫瘤中取得重大突破。

奧拉帕利通過阻斷PARP介導的單鏈DNA損傷修復，造成同源重組修復缺陷的腫瘤細胞特異性死亡，起到“協同致死”的抗腫瘤作用，而BRCA基因突變是造成腫瘤細胞同源重組修復缺陷的最常見原因。

實際上，BRCA基因的全稱為乳腺癌易感基因（BReast Cancer susceptibility gene），最早在乳腺癌患者中發現與遺傳性乳腺癌顯著相關，因此而得名。

按照整體約5%的突變率，中國每年新發乳腺癌患者約40萬，其中，約2萬名新確診乳腺癌的患者攜帶BRCA基因突變，這是一個不可忽視的患者人群。

圖1. ASCO和NEJM同步公布OlympiA研究結果

4年前，ASCO和《新英格蘭醫學雜志》同步公布數據的OlympiAD是奧拉帕利針對攜帶gBRCAm/HER2-轉移性乳腺癌的研究，那是第一個PARP抑制劑用于乳腺癌治療的III期臨床，具有里程碑的意義。

今天，ASCO和《新英格蘭醫學雜志》再次同步公布數據的OlympiA，是奧拉帕利針對攜帶gBRCAm/HER2-早期乳腺癌的研究，這是第一個PARP抑制劑用于早期乳腺癌輔助治療的III期臨床。

這個研究對于乳腺癌精準治療也同樣具有里程碑式的意義，我們很欣喜地看到該研究取得陽性結果。

圖2. OlympiA研究試驗方案，入組gBRCAm/HER2-的早期高危乳腺癌患者，接受奧拉帕利輔助治療

OlympiA入組攜帶gBRCAm且接受標準新輔助/輔助和手術治療后存在高危復發因素的早期乳腺癌患者，患者隨機1:1分配至奧拉帕利組或對照組。

在標準治療的基礎上（HR+患者接受內分泌治療)，奧拉帕利組接受1年的奧拉帕利輔助治療（300mg bid），對照組接受1年的安慰劑治療（300mg bid）。

研究主要終點為無浸潤性疾病生存期（iDFS），次要終點包括總生存期（OS）、遠端無病生存期（DDFS）、新發乳腺癌/卵巢癌、生活質量及安全性等。

奧拉帕利顯著改善gBRCAm/HER2-早期乳腺癌高危患者預后，3年iDFS絕對獲益達8.8%

該研究共入組1836例患者，中位隨訪2.5年后進行的第一次中期分析顯示，奧拉帕利組相比安慰劑組，顯著改善3年iDFS，絕對獲益達到8.8%，具有臨床和統計學的顯著差異，兩組3年iDFS：85.9% vs. 77.1%，奧拉帕利降低患者浸潤性腫瘤復發或死亡風險達到42%（HR 0.58；99.5%CI 0.41 to 0.82；P<0.001）。

圖3. OlympiA主要研究終點，奧拉帕利輔助治療顯著改善3年iDFS，降低腫瘤復發或死亡風險

在亞組分析中，對入組患者分層和預設亞組進行分析，結果顯示奧拉帕利組相比對照組的3年iDFS獲益在各個亞組均與總體人群保持一致。

圖4. OlympiA研究亞組分析顯示，奧拉帕利輔助治療的3年iDFS獲益各亞組與ITT人群一致

次要研究終點方面，奧拉帕利組發生遠端腫瘤復發的患者比例顯著更低，兩組3年DDFS（遠端無病生存期）為87.5% vs. 80.4%，絕對獲益達7.1%，遠端復發或死亡相對風險下降43%（HR 0.57；99.5%CI 0.39 to 0.83；P<0.001），同樣達到顯著性差異。

圖5. OlympiA研究，奧拉帕利輔助治療顯著改善3年DDFS，降低遠端腫瘤復發或死亡風險

同時，兩組之間的OS曲線顯示出明顯的分離趨勢，奧拉帕利組相比安慰劑組更少的患者發生死亡事件（59例 vs 86例）, 兩組3年OS比例為92.0% vs. 88.3%，絕對差異3.7%，降低死亡風險32%（HR 0.68；99%CI 0.44 to 1.05；P = 0.02）。

盡管沒有達到預設的統計學顯著差異水平（中期分析需P＜0.01），但OS獲益的趨勢明顯，隨著隨訪時間的延長可能會更加顯著。

圖6. OlympiA研究，奧拉帕利輔助治療顯示出明顯的OS獲益趨勢

早期乳腺癌以治愈為目標，輔助治療需維持患者的生活質量，因此藥物安全性非常重要。OlympiA研究中，奧拉帕利顯示出良好的安全性和耐受性，不良反應與此前研究數據相似。

奧拉帕利組發生率＞1%的三級以上不良反應主要為血液學不良反應，包括貧血（8.7%）、中性粒細胞減少（4.8%）、白細胞減少（3.0%），其他的為疲勞（1.8%）和淋巴細胞減少 (1.2%)。

輔助用藥1年，奧拉帕利相比對照組，未增加嚴重不良反應和特別關注的不良事件。

表1. OlympiA研究的主要數據匯總

OlympiA

來自全球乳腺癌研究者的攜手合作，

將改變早期乳腺癌精準治療格局

圖7. 發起和支持OlympiA研究的學術機構及公司

OlympiA研究是一項全球性的大型臨床研究，由多家全球知名的學術機構發起和主導試驗方案的設計與執行，包括國際乳腺工作組（BIG）、NRG Oncology、美國國立癌癥研究中心（NCI）、前沿科學基金（Frontier Science Foundation）等機構，同時也得到制藥工業界的支持。

研究共有23個國家參與，中國的研究者也在其中做出了重要貢獻并成功入組247患者。在所有研究者的共同努力下，今天公布的結果，將改變早期乳腺癌精準治療格局。

表2. 參與OlympiA研究的中國研究機構和研究者

1）OlympiA研究標志著早期乳腺癌進入基于基因突變的精準治療時代

根據WHO Global Cancer的數據，乳腺癌已成為全球第一大發病率的腫瘤，每年新發高達200萬，中國每年有40余萬新患確診。

乳腺癌是一類異質性極強的腫瘤，當前的標準治療模式以腫瘤細胞表面的相關受體表達進行分子分型，總體分為激素受體陽性、HER2陽性和三陰性乳腺癌，不同的分型采取不同的治療策略。

但隨著我們對乳腺癌研究的深入，以及相關學科的進步，乳腺癌的治療需要更加精準化的方案。我們復旦大學附屬腫瘤醫院也在積極探索乳腺癌新的精準治療模式，經過多年研究，提出三陰性乳腺癌的復旦分型。

BRCA基因突變是目前最明確與乳腺癌發生發展顯著相關的基因變異，早在90年代就已經被發現，直到基于OlympiAD研究才有針對性的精準治療藥物。

對于早期乳腺癌，目前仍然沒有針對基因突變的精準治療藥物可以應用，OlympiA的研究結果將會改變這個現狀，為攜帶gBRCAm的早期乳腺癌提供精準治療方案。

2）OlympiA改變乳腺癌基因檢測的臨床決策依據，早期乳腺癌BRCA基因檢測重要性突顯

由于此前奧拉帕利僅有針對gBRCAm晚期乳腺癌的III期臨床數據和相關適應癥，各項權威指南均推薦晚期乳腺癌患者應接受BRCA基因檢測，以篩選是否適合接受奧拉帕利治療。

對于早期乳腺癌，St Gallen共識、ESO-ESMO早期乳腺癌和NCCN遺傳性風險評估指南均基于腫瘤遺傳風險，推薦有家族史、年輕乳腺癌或TNBC患者進行BRCA基因檢測，以進行遺傳咨詢，預防相關腫瘤的發生，而不是基于治療藥物選擇。

OlympiA研究顯示奧拉帕利輔助治療可顯著改善gBRCAm患者的預后，可為早期乳腺癌患者基因檢測后提供首個針對性的精準治療藥物。

因此，BRCA基因檢測的推薦邏輯將會變為基于篩選是否是奧拉帕利的獲益人群。同時，由于與患者能否取得更好的預后緊密相關，早期乳腺癌患者進行BRCA基因檢測也會更加重要，可能會成為臨床規范。

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

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