腫瘤免疫治療雖好，也要當心毒性反應！ASCO專家教你這樣處理

*僅供醫學專業人士閱讀參考

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）已于6月4日隆重開幕！腫瘤免疫治療現在雖然已經成為了腫瘤治療扛把子，但依然不可避免地會帶來一系列的不良反應。在我們驚嘆免疫治療驚人療效的同時，也不能忘記腫瘤患者們正默默承受著藥物帶來的痛苦。不過，禍兮福之所倚，有些免疫相關不良事件也可能與患者更好的生存預后有關。

在ASCO 2021年會上，有四項研究分別關注了老年人的免疫毒性反應、免疫相關不良事件對生存的影響、免疫檢查點抑制劑誘發肝炎和皮膚免疫相關不良事件。這些研究將為我們更好理解患者、關愛患者提供可能，讓我們有機會改善患者在治療期間的感受。

01 老年腫瘤患者消化系統免疫毒性反應最常見，但神經和心血管事件致死風險最高

摘要號：12027

癌癥患者的年齡越來越大，大約有一半的新發癌癥患者年齡超過了65歲。然而，這群患者在臨床試驗中的比例并沒有那么高，老年患者接受免疫治療的安全性并未在這些臨床試驗中得到充分評估。

這些合并癥較多的老年患者對于免疫毒性反應的耐受性更差，后果也可能更嚴重。今年ASCO年會上就有研究發現，老年腫瘤患者消化系統免疫毒性反應最常見，但神經和心血管事件致死風險最高，值得醫患共同關注。

圖 1 摘要第一作者Miriam Mendez博士

這項來自西班牙Puerta de Hierro醫院的回顧性單中心研究分析了105名年齡≥65歲的癌癥患者，其中76名患者年齡在65-75歲之間，29名患者年齡>75 歲。

這些患者至少在常規臨床環境或非盲的臨床試驗中接受了1個周期的免疫治療。大多數患者患有肺癌或黑色素瘤，一線或二線接受了納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療（表1）。

研究中63%的患者在分析時已經不幸死亡（表1）。分析顯示，消化系系統免疫毒性反應最為常見（15%），其次則是肺炎（12%）和內分泌系統反應（9%）。其中，75 歲以上的患者出現消化系統反應更多（25% vs 11%），而肺炎則相對較少（3% vs 15%）。

研究中發現7名患者（6%）的死亡與治療相關，包括3例神經系統毒性反應、2 例肝臟毒性反應、1例噬血細胞綜合征和1例心肌炎。各有2名患者（28%）接受了伊匹木單抗+納武利尤單抗聯合治療、納武利尤單抗治療和帕博利珠單抗治療，1名患者（14%）接受了伊匹木單抗治療。

死亡患者中5名患者的年齡>75 歲，中位年齡為78歲。年齡較大的患者，免疫毒性相關的死亡率較高（4% vs 20%，p = 0.02），中位生存期較短（29 個月 vs 23 個月）。

表 1 研究患者的癌種、治療和毒性反應

研究表明，老年患者接受腫瘤免疫治療發生消化系統毒性反應較多，而致死的毒性反應中57%與神經系統以及心血管系統有關。75歲以上患者死于免疫治療毒性反應的風險更高。老年患者免疫治療毒性反應的診斷和治療值得關注。

02 免疫相關不良事件不影響患者長期生存，但糖皮質激素和治療中斷恐影響生存

摘要號：e14551

腫瘤免疫治療難免會出現免疫相關不良事件（irAE），有時需要接受糖皮質激素治療。不過，目前還不清楚irAE和糖皮質激素的使用是否會對患者的長期預后產生影響。

今年ASCO年會上的研究認為，irAE雖然不會影響患者的長期生存，但不得不使用的糖皮質激素和中斷治療卻可能導致不良后果。

圖 2 摘要作者之一Pierre Jean Souquet教授

這項由法國里昂癌癥研究中心領銜的回顧性多中心研究納入了828名接受了免疫檢查點抑制劑 （ICI）單藥治療的晚期實體瘤患者，評估了患者3+級irAE、糖皮質激素的使用和免疫治療中斷對于患者無進展生存（PFS）以及總生存（OS）的影響。

在研究納入的患者中有78名患者出現了至少一個3+級irAE。不過，所幸3+級irAE的發生對于患者的PFS（HR 0.94，95%CI 0.7-1.26；p = 0.70）和 OS（HR 0.82，95%CI 0.6-1.12；p = 0.21）都沒有明顯的影響。

65%接受抗CTLA4治療的患者和55%接受抗PD-1/PD-L1治療患者需要糖皮質激素治療。對于糖皮質激素的治療需求與患者的PFS較短（HR 3.0，95%CI 1.6-5.4；p = 0.00040）有關，同時也似乎與OS的縮短有關。

3+級irAE的出現導致82%的患者治療中斷，治療中斷與患者的PFS（HR 3.5，95%CI 1.7-6.0；p < 0.00043）和OS（HR 4.5；95%CI 1.7-12.1；p = 0.0027）縮短相關。糖皮質激素的使用和免疫治療的中斷相關。

研究人員指出，接受ICI單藥治療的患者中，3+級irAE的出現不會影響患者的長期生存，但過半的患者在治療期間需要使用糖皮質激素，可能會對患者預后產生不良影響。

不少患者在出現較為嚴重的不良反應之后可能會中斷治療，同樣不利于患者的長期預后。

03 女性、聯合或一線免疫治療更容易誘發肝炎，但發病患者生存似有改善

摘要號：e14525

ICI進入臨床之后，給許多癌癥患者帶來了生存的希望，但ICI治療也與一組獨特的irAE的發生相關。這些irAE可以影響全身上下的任何器官，但很少有研究關注到ICI誘發的肝炎 （ICIH）。

ASCO年會上的研究就評估了ICIH相關的危險因素和后果，發現女性和接受聯合或一線免疫治療的患者更容易出現ICIH，但這類患者的生存似乎有所改善。

圖 3 摘要第一作者Abdul Miah醫生

這項來自俄亥俄州立大學韋克斯納醫學中心的研究回顧性分析了機構接受ICI治療的1906名晚期癌癥患者。患者在臨床試驗或常規臨床環境中接受了至少一劑ICI藥物，同時可能聯合其他系統性治療。

研究分析了各種危險因素與ICIH發生之間的關系，也評估了ICIH對總生存（OS）的影響。

研究的患者中黑色素瘤（342名）和肺癌（224名）最為常見，71%的患者接受了抗PD-1/PD-L1治療，18%的患者接受了抗CTLA4治療。研究發現64名患者發生了ICIH，占比為6%，其中46人為男性，中位年齡為60歲。

30名患者出現了1-2級ICIH，≥3級ICIH在所有患者中的發生率為3.1%。24名患者僅出現了ICIH，40名患者則同時伴隨其他irAE，較為常見的是肺炎（7人）、結腸炎（15人）、甲狀腺功能異常（14人）和皮炎（15人）。

分析顯示，女性 （p=0.038）、接受聯合ICI治療的患者（p<0.001）和接受一線免疫治療的患者（p=0.018）更容易出現ICIH。不過，好消息是發生ICIH患者的OS較未發生ICIH的患者更長（表2），但≥3級ICIH和1-2級ICIH患者的OS沒有明顯的差異。

患者在出現ICIH之后，34名≥3級ICIH患者中有33名接受糖皮質激素治療，3名接受了霉酚酸治療，1名接受英夫利昔單抗治療。在≥3 級ICIH的患者中，11名患者后續恢復ICI了治療，同時ICIH也沒有復發。

表 2 免疫檢查點抑制劑誘發肝炎患者的總生存期更長

研究人員指出，女性、聯合或一線免疫治療ICIH，但發生ICIH患者的生存預后有所改善。目前有關免疫治療患者ICIH風險分層和治療的研究還比較匱乏，需要進一步的研究。此外，ICIH對于患者OS的影響也需要更多研究加以探索和驗證。

04 皮膚免疫相關不良事件在抗CTLA-4治療中最常見，但與治療劑量無關

摘要號：e14500

在患者接受免疫檢查點抑制劑（ICI）治療之后，皮膚免疫相關不良事件（irAE）最為常見。這種irAE的早期識別、診斷和管理需要要求人們對這一不良反應具有深入認識。ASCO年會上就有薈萃分析（CRD42020182247）總結發現，皮膚irAE在接受抗CTLA-4治療的患者中最常見，但其發生與治療劑量無關。

圖 4 摘要作者之一徐兵河教授

這項來自中國醫學科學院腫瘤醫院的薈萃分析納入了46項隨機對照試驗的數據，涉及28569名患者。患者接受了包括抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4治療在內的ICI治療。研究評估了不同ICI治療、治療劑量以及聯合治療對于皮膚irAE發生的影響。

分析顯示，與接受抗CLTA-4治療的患者相比，接受抗PD-1/PD-L1治療的患者發生皮膚病irAE的總體風險較低。接受抗PD-1治療的患者中，皮疹的發生風險較低（RR 0.60，95%CI 0.36-0.99），瘙癢的發生率也似乎有所降低（RR 0.51，95%CI 0.22-1.10）。在接受PD-L1單抗治療的患者中，皮疹（RR 0.63，95%CI 0.43-0.90）和瘙癢（RR 0.37，95%CI 0.20-0.67）的發生風險也比接受抗CLTA-4治療的患者低。

聯合治療和治療劑量一般不會增加皮膚irAE發生的額外風險。皮膚irAE與免疫治療相關的肝炎（P = 0.006）、神經病變（P = 0.040）和胃腸道功能障礙（P = 0.038）的發生有關相關。不過，皮膚irAE與ICI單藥治療患者生存預后之間的關系還沒有得到充分探索。

研究人員指出，皮膚irAE的發生與治療劑量無關，但在抗CTLA-4治療中更為常見。這一irAE的發生還與肝臟、神經系統和胃腸道irAE的發生有關。由于皮疹瘙癢等皮膚irAE可能更容易被發現和評估，探索其對患者治療反應和生存預后的預測能力可能頗有價值。

參考文獻：

[1]https://meetinglibrary.asco.org/record/200309

[2]https://meetinglibrary.asco.org/record/200382/abstract

[3]https://meetinglibrary.asco.org/record/200364/abstract

[4]https://meetinglibrary.asco.org/record/200353/abstract

版權申明

本文原創 歡迎轉發朋友圈

– End –

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本