疾病進展風險降低48%！這項鼻咽癌“中國方案”在ASCO年會C位出道

抗擊晚期癌癥的路上，每一點成功都來之不易，而且大家都特別希望，這樣的成功是中國學者和國產藥物在中國高發的癌癥治療中取得的，因為這就意味著更新、更好、更實惠的治療方法，能夠很快惠及國內癌癥患者。

最近國產PD-1抑制劑特瑞普利單抗，在一項代號為“JUPITER-02”研究的晚期鼻咽癌一線治療III期臨床研究大考上，交出了一份優異答卷：特瑞普利單抗聯合標準化療，在多個方面體現比單純化療有更好的療效，能夠顯著延長患者的無進展生存期（PFS），并將患者的疾病進展風險降低48%。

憑借其研究方案的獨特創新，以及在未被滿足的臨床需求領域取得了前所未有的突破性結果，JUPITER-02研究成果成功入選2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，成為全體大會（plenary session）上發表的五項“重磅研究摘要”（Late-breaking Abstract，LBA）之一。

全體大會的LBA一直被學界公認為是該年度最重要、將會改變臨床診療實踐的研究，自ASCO年會有線上官方記錄的十多年來，從未有過本土創新藥研究入選LBA。

而就在今天凌晨，在全球最高級別的癌癥領域學術會議主會場上，JUPITER-02研究的主要研究者中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授完成了研究成果匯報，向世界發出了來自中國腫瘤學界的“最強音”。

對于晚期鼻咽癌診療圈的朋友們來說，這實在是個令人激動的消息，因為這條路上我們“國人當自強”！

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攻克這種癌癥

需要中國人自己的努力

在我國華南地區的廣東、廣西等省份，鼻咽癌的發病率是全球平均水平的20-30倍[1]，是發病率最高的地區，根據世衛組織2020年全球癌癥統計報告（GLOBOCAN）的統計，全球新發病例超過13.3萬，約46%的鼻咽癌患者都集中在了我國[2]。

正是因為鼻咽癌在國內多見，在國外罕見，它的治療長期以來并不被國際醫學和科學界重視，國外更重視的是頭頸部鱗狀細胞癌的治療，相關臨床研究往往還直接排除掉鼻咽癌患者。

要滿足中國鼻咽癌患者對新療法的迫切需求，就只能靠中國人自己上。當癌癥治療進入免疫治療、靶向治療的新時代，我國的臨床醫生和本土藥企，都在積極嘗試探索用創新藥物治療鼻咽癌。

除了患者分布上的特殊，鼻咽癌還有一點比較特殊，就是它的治療并不以手術為主，從下面這張圖就能看出，給位于這個部位的腫瘤動手術肯定不容易。而且鼻咽癌是對放療、化療比較敏感的癌癥，早期或局部晚期患者接受放化療綜合治療，5年生存率可以達到70-90%[3]。

圖1 鼻咽解剖位置

但如果癌癥已經進展到晚期階段，也就是出現了遠處轉移，那么鼻咽癌患者的5年生存率就只有10-20%了，中位總生存期（OS）不超過20個月[4]。過去除了化療，這個階段的患者沒有其它的治療選擇，而且化療的效果也比較有限。

傳統治療手段都搞不定的難題，只能把希望寄托在“新星”免疫治療身上，相信最近幾年里，很多患者朋友們都已經有了這樣的觀念。而從理論上來說，鼻咽癌可能也是很適合免疫治療的一種癌癥。

鼻咽癌的發病與EB病毒（EBV）感染高度相關，有病毒感染，免疫系統就會做出反應，來消滅這些侵入人體的外敵。所以鼻咽癌患者的免疫系統，肯定在癌癥發生過程中被激活過，只是由于種種原因沒能徹底消滅鼻咽癌細胞，讓它們發展成了腫瘤，那么再一次激活免疫系統，也許就能有效殺傷癌癥細胞了。

相關科研探索也顯示，鼻咽癌的腫瘤微環境內，其實已經有很多免疫細胞浸潤，其中就包括抗腫瘤免疫的主力——細胞毒性T細胞，而且腫瘤微環境內PD-L1的表達水平也比較高。PD-1/PD-L1通路就是PD-1抑制劑的目標，這就給免疫治療重新激活免疫系統提供了好機會[5]。

本次取得成功的PD-1抑制劑特瑞普利單抗，此前就已經在臨床研究中不斷向鼻咽癌發起挑戰，并驗證了初步療效：

• 在一項臨床早期研究中，特瑞普利單抗與化療聯合用于晚期鼻咽癌一線治療的有效率數據驚艷，客觀緩解率（ORR）達到75%；
• 在一項特瑞普利單抗單藥用于二線及后線治療晚期鼻咽癌研究（POLARIS-02）中，對于已經接受過全身系統化療失敗的復發或轉移性鼻咽癌患者，ORR仍達到20.5%，且中位緩解持續時間（DoR）超過一年（12.8個月），全部患者的中位OS為17.4個月[6-7]。

而且在這些研究中，特瑞普利單抗治療也表現出了良好的安全性和耐受性。

于是，在此前安全性、有效性“實戰”經驗的基礎上，中國研發團隊再接再厲啟動了JUPITER-02研究，率先向著晚期鼻咽癌一線治療發起總攻！

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PD-1單抗+化療

鼻咽癌一線治療的新選擇

文章開頭就說到過，JUPITER-02研究成果是今年ASCO年會的五項“重磅研究摘要”之一，這也是由中國學者主持、中國研究團隊開展、使用國產抗腫瘤創新藥物治療中國常見癌癥的研究，第一次獲得如此高級別的認可，也說明了該項特瑞普利單抗研究成功的意義重大。

先簡單介紹一下JUPITER-02研究的設計。該研究在中國大陸、中國臺灣和新加坡多地的35家中心開展，入組的是確診時就存在遠處轉移，或者是接受根治性治療后復發，但還沒有接受針對復發或遠處轉移腫瘤治療的鼻咽癌患者。

研究共入組了289例患者，按1:1的比例分到兩組，其中146例接受免疫治療（特瑞普利單抗）聯合目前的標準化療——吉西他濱+順鉑（即GP方案）（下文簡稱：特瑞普利單抗組），143例接受GP方案化療及安慰劑（下文簡稱：安慰劑組）。

JUPITER-02研究也是目前全球范圍內規模最大的“免疫+化療”一線治療晚期鼻咽癌患者的III期臨床研究。

圖2 JUPITER-02研究設計

在最多六個周期的聯合治療后，兩組分別繼續使用特瑞普利單抗或安慰劑進行維持治療。

研究中用來評價療效的主要終點是設盲的獨立評審委員會（BIRC）評估的無進展生存期（PFS），也就是自隨機開始，通俗講為患者從開始治療，到出現疾病進展的時間，次要終點有研究者評估的PFS、ORR、DoR、OS等等。

下面這張圖就能直觀體現出來，在標準化療基礎上加用特瑞普利單抗，能顯著改善患者的無進展生存PFS：安慰劑組的中位PFS是8個月，而特瑞普利單抗組是11.7個月，延長了3.7個月；加用特瑞普利單抗將患者出現疾病進展的風險大幅降低，降低了48%；

治療開始12個月后，特瑞普利單抗組仍有49.4%的患者病情沒有進展，而安慰劑組僅為27.9%，特瑞普利單抗組1年的PFS率接近安慰劑組的2倍，而且從研究的亞組分析來看，各個亞組的患者均能從特瑞普利單抗組中獲益，尤其是不論患者的PD-L1表達水平如何，均可獲益。

圖3 研究PFS數據

而截至2021年2月的生存期數據分析中，雖然特瑞普利單抗組和安慰劑組的中位OS都還沒有達到，但特瑞普利單抗組的1年總生存率是91.6%、2年總生存率是77.8%，而安慰劑組分別是87.1%和63.3%。

從現有的初步數據來看，在標準化療基礎上加用特瑞普利單抗治療，能使患者的死亡風險下降40%！從下圖中可以看到，兩組的生存曲線隨著時間推移逐漸拉開，并且特瑞普利單抗組的OS曲線在2年左右進入了相對穩定的平臺期，呈現長拖尾狀態，體現了免疫治療的長效性；而安慰劑組OS曲線在2年后呈現快速降低的趨勢。

圖4 現有OS數據分析

在ORR、DoR兩項療效指標上，特瑞普利單抗組也都明顯優于安慰劑組：兩組的ORR分別為77.4% vs. 66.4%，特瑞普利單抗組有效率顯著提高，增加了10%（p=0.0335）；而兩組的中位DoR分別是10.0 vs. 5.7個月（p=0.0014），說明特瑞普利單抗組的緩解持續時間也明顯延長，延長了將近一倍。

在全面改善療效指標的同時，加用特瑞普利單抗治療也沒有增加患者的安全性風險，兩組開始治療后出現的不良事件、與治療藥物有關的不良事件、≥3級不良事件、輸液反應及致死性不良事件的發生率都類似，說明特瑞普利單抗聯合化療安全性良好。

圖5 研究安全性數據

用一句話來總結JUPITER-02研究：特瑞普利單抗聯合標準化療，相比只應用標準化療，顯著改善了PFS、OS、ORR和DoR四大療效指標，而且沒有增加安全性風險。

徐瑞華教授表示：“鼻咽癌治療充滿挑戰，因為它一般在相對晚期時才被確診，這類患者目前的治療選擇極其有限，而特瑞普利單抗治療為患者帶來了更長期的緩解，這是鼻咽癌治療領域的重大進步。”

國外專家也對JUPITER-02研究給予了高度評價，ASCO首席醫學官兼執行副主席Julie R. Gralow博士指出：“與其它癌癥相比，晚期鼻咽癌的治療進展比較落后，JUPITER-02研究的成果將改變鼻咽癌治療的模式，為患者帶去新的希望”。

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鼻咽癌“全線通關”，國產PD-1抑制劑

即將走上國際舞臺

JUPITER-02研究的成功，意味著特瑞普利單抗在鼻咽癌治療中的“全線通關”：基于前面提到的POLARIS-02研究，特瑞普利單抗已經在2021年2月獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的治療，讓特瑞普利單抗成為全球首個獲批鼻咽癌適應證的免疫治療藥物。

特瑞普利單抗不僅“立足中國”，還在鼻咽癌的治療上快速走向國際：

• 2020年5月和9月，美國FDA相繼授予特瑞普利單抗治療鼻咽癌“孤兒藥”和“突破性療法”認定；
• 2021年3月，特瑞普利單抗治療復發或轉移性鼻咽癌的生物制品上市申請（BLA）提交到了美國FDA，這是國產PD-1抑制劑第一次在美國提交上市申請，意義自然是相當重大的。

JUPITER-02研究的成功，也成為特瑞普利單抗一線治療適應證上市申請的依據，目前這一申請已經獲得NMPA受理，相信特瑞普利單抗能夠讓國內外更多鼻咽癌患者受益于免疫治療。

而自2016年初開始臨床研發以來，特瑞普利單抗至今已在全球開展了30多項臨床研究，探索單藥或聯合治療在黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、乳腺癌、腎癌等癌癥中的療效和安全性。

積極挖掘臨床治療需求，為中國乃至全世界癌癥患者提供更合適的免疫治療，以特瑞普利單抗為代表的國產抗腫瘤創新藥，已經在承擔這樣的重任了。效果更好、價格更優的免疫治療選擇，對癌癥病友們來說當然是好事情，所以也希望“特瑞普利單抗們”能一直贏下去。

參考資料：
[1]. Xu Z J, Zheng R S, Zhang S W, et al. Nasopharyngeal carcinoma incidence andmortality in China in 2009[J]. Chinese Journal of Cancer, 2013, 32(8): 453.

[2]. Global Cancer Observatory. GLOBOCAN 2020.

[3]. Dou H, Hu D, Lam C, et al. Retrospective analysis ofresults of treatment for nasopharyngeal carcinoma in Macao[J]. Chinese Journalof Cancer Research, 2014, 26(2): 148.

[4]. Hong S, Huang Y, Yang Y, et al. GEM20110714: Final overallsurvival results of the phase III study of first-line gemcitabine pluscisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastaticnasopharyngeal carcinoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):6521.

[5]. Larbcharoensub N, Mahaprom K, Jiarpinitnun C, et al.Characterization of PD-L1 and PD-1 expression and CD8+ tumor-infiltratinglymphocyte in Epstein-Barr virus-associated nasopharyngeal carcinoma[J]. American Journal of Clinical Oncology, 2018, 41(12):1204-1210.

[6]. Wang F H, Wei X L, Feng J, et al. Efficacy, safety, andcorrelative biomarkers of toripalimab in previously treated recurrent ormetastatic nasopharyngeal carcinoma: a phase II clinical trial (POLARIS-02)[J].Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(7): 704-712.

[7]. Ren C, Wei X-L, Xu N, et al. Clinical response andbiomarker analysis of a phase II basket trial of toripalimab, a PD-1 mAb incombination with standard chemotherapy as a first-line treatment for patientswith solid tumors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): e15083.

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