癌細胞有個特點,特別能吃糖。畢竟它長得快耗能多,對葡萄糖的攝取消耗都遠超正常組織。人們也利用癌細胞的這個特點,開發出了PET-CT來檢查癌癥。
不過癌細胞這么能吃糖,它吃的那么多糖是哪來的?會不會把血糖吃光?這么大的葡萄糖消耗,又會對別的器官產生什么影響?
華盛頓大學的Gary J.Patti就利用同位素示蹤,研究了患黑色素瘤后,斑馬魚體內的代謝變化[1]。他們發現,癌細胞會劫持肝臟,利用丙氨酸循環給自己提供更多的葡萄糖。而一種在肝功能檢測中經常出現的酶,或許能成為治療腫瘤的關鍵。
為了研究腫瘤狀態下機體的代謝變化,研究人員使用了攜帶BRAFV600E突變和p53突變的黑色素瘤斑馬魚模型,向其腹腔中注射了C-13標記的葡萄糖。
同位素示蹤顯示,腫瘤消耗的葡萄糖確實很多,葡萄糖攝取量比肝臟高了16倍,比肌肉高了14倍。不過,得了黑色素瘤的斑馬魚,血糖水平并沒有出現明顯變化,肌肉組織也能正常的攝取葡萄糖,葡萄糖攝取量與未患腫瘤的斑馬魚相似。
機體一定通過某種途徑補充了被腫瘤額外消耗的葡萄糖。
通過對“患魚”全身組織代謝的評估,研究人員發現,患黑色素瘤后,斑馬魚全身大多數組織中都出現了明顯的代謝失調,黑色素瘤廣泛地影響了機體的葡萄糖代謝。其中,尤以對代謝中樞——肝臟的影響最為明顯。
肝臟是我們身體代謝的一個中樞器官,對葡萄糖代謝有著重要的調節作用。在血糖升高時,肝臟可以攝取多余的血糖,將其轉化成糖原儲存起來。而血糖降低時,肝糖原又可以分解成葡萄糖釋放到血液中,補充血糖。
而等肝糖原消耗光后,肝臟還可以通過糖異生作用,將乳酸、丙氨酸等其它物質轉化成葡萄糖。在我們劇烈運動之后,肌肉無氧呼吸產生的乳酸、丙氨酸,就會通過這一途徑被肝臟廢物利用,合成葡萄糖,也就是乳酸循環和丙氨酸循環。
正常存在于肝臟和肌肉之間的丙氨酸循環(左)和乳酸循環(右)
研究發現,在患有黑色素瘤的斑馬魚肝臟中,被同位素標記的丙氨酸明顯增多。腫瘤劫持了再生葡萄糖的丙氨酸循環。
癌細胞從血液中攝取亮氨酸、異亮氨酸等支鏈氨基酸,利用其與無氧呼吸產生的丙酮酸發生轉氨基反應產生丙氨酸,經血液運輸到肝臟后進入糖異生,用來合成葡萄糖,同時產生氨氮廢棄物。
研究也確實發現,攜帶黑色素瘤的斑馬魚,氨氮排泄量是正常斑馬魚的兩倍。這可能也是許多腫瘤患者出現負氮平衡甚至惡液質的原因之一。
ALT抑制劑使腫瘤體積減小一半
丙氨酸循環,不管是腫瘤中合成丙氨酸的過程,還是肝臟中用丙氨酸合成葡萄糖的過程,都需要丙氨酸氨基轉移酶的參與。這個丙氨酸氨基轉移酶正是肝功能檢查中常見的ALT。那抑制了ALT是否能抑制腫瘤的生長呢?
研究人員使用ALT抑制劑β-氯丙氨酸阻斷了丙氨酸循環,導致腫瘤中支鏈氨基酸的積累,血糖水平降低,腫瘤體積也在治療10天后縮小了一半。抑制ALT可能真能成為一種新的腫瘤治療方法。
參考文獻:
[1]. Naser F J,Jackstadt M M, Fowle-Grider R, et al. Isotope tracing in adult zebrafishreveals alanine cycling between melanoma and liver[J]. Cell Metabolism, 2021.
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