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2021 ASCO大會上，NSCLC有哪些重磅研究，EGFR-TKI耐藥后有哪些新選擇，讓你一文get。
2021年05月29日，由中國臨床腫瘤學會、中國抗癌協會肺癌專業委員會、河南省抗癌協會主辦，河南省腫瘤醫院、河南省肺癌診療中心承辦的“第七屆CSCO中原肺癌論壇暨河南省抗癌協會肺癌專業委員會年會”在鄭州隆重召開。會議共分為“肺癌治療前沿與進展”、“年度肺癌治療病例大賽”、“CSCO菁睿學院——ASCO會前會“三大版塊”。大會上，全國三十多位肺癌領域專家齊聚，圍繞肺癌最新診療熱點，進行了精彩分享。
當天下午，由河南省抗癌協會肺癌專業委員會青委會精心策劃的“瑞行千里，成就肺凡”菁睿學院會議以線下+線上多地網絡連線相結合的方式進行，大會邀請到廣東省人民醫院吳一龍教授、廣東省人民醫院鐘文昭教授擔任大會主席，河南省抗癌協會肺癌專業委員會青委會主任委員、河南省腫瘤醫院王慧娟教授和河南省人民醫院倉順東教授擔任大會執行主席，協同全國肺癌領域多位專家學者，共同探討2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上非小細胞肺癌（NSCLC）診療領域取得的諸多進展，討論了相關進展在臨床實踐中的應用價值和意義。
吳一龍教授在開場致辭中表示：“非常高興與各位同道相聚在此，共同探討非小細胞肺癌領域中的熱點話題，相信通過青年醫生積極活躍的分享以及進一步的深入探討與辯論，部分難以解決的問題一定會達成共識，祝愿會議圓滿成功。”
鐘文昭教授指出：“感謝王慧娟教授和倉順東教授主持本次會議，非常期待今天的精彩內容，希望大家今天能有更多的學術碰撞。”
王慧娟教授對菁睿學院會議全程進行了主持和介紹，大會共分為五個環節，內容豐盛，分別為ASCO晚期肺癌靶向治療進展、ASCO中EGFR-TKI治療耐藥新進展、局部晚期NSCLC治療探索與爭鳴、大數據賦能肺癌科研和真實世界研究分享、早期NSCLC術后輔助治療策略。
一 ASCO速遞：
晚期NSCLC一線治療優化管理
解放軍總醫院腫瘤醫學部第三醫學中心的劉哲峰教授，對2021 ASCO年會上晚期NSCLC治療進展進行了完整的回顧與解讀。內容如下：
1 EGFR篇：新方案涌現！EGFR突變晚期肺癌迎來多個“強強組合”，初步結果可觀
①腦轉移可縮短患者生存，應重視早期治療
一項大型回顧性真實世界研究分析了EGFR突變陽性（EGFRm+）NSCLC患者的腦轉移真實世界結局和臨床特征。數據顯示全腦放療是腦轉移（BM）最常用的治療方法（31.0%），其次是立體定向放射外科（18.1%）和靶向治療（13.3%）。T790M陽性率在BM發生較晚的患者中最高（65.7%），在BM發生初期患者與沒有BM的患者相比，任何時候BM患者中接受奧希替尼治療的患者更多（51.3% vs 43.8%）。與未患BM的患者相比，基線時患有BM的患者的中位真實世界無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）（95%CI）較短：分別為10.2（8.8，11.5）和15.2（13.7，16.1）個月，以及19.4（17.1，22.1）和30.3（27.1，33.8）個月。
②吉非替尼+化療一線數據更新，PFS延長9.7個月
NEJ009研究對比吉非替尼單藥與吉非替尼+化療一線治療EGFRm+NSCLC的療效，在2021 ASCO年會上進行了更新。
結果顯示，截止2020年5月22日，兩組OS無顯著差異（HR 0.82；95%CI 0.64-1.06；P=0.13）；更新后的中位PFS、第二次疾病進展或死亡（PFS2）和OS分別為，吉非替尼組11.2個月、18.0個月和38.5個月；吉非替尼+化療組20.9個月、20.9個月和49.0個月。
③安羅替尼+EGFR-TKI“雙靶”組合亮相，初步結果令人滿意
另一項單臂，II期臨床研究評估了EGFR-TKIs聯合安羅替尼治療既往未經治的晚期EGFRm+NSCLC的療效。結果顯示整體有效率為78.3%，疾病控制率（DCR）為100%，中位PFS為13.0個月（95%CI 10.7-15.3）。
④20ins新藥出爐，后線治療DCR超90%
DZD9008是一種設計合理的選擇性、不可逆的EGFR外顯子20插入（exon20ins）抑制劑，目前正在進行中的兩項1/2期研究顯示，DZD9008 400mg QD最大耐受劑量（MTD）耐受性良好。在100mg劑量水平下觀察到部分緩解。在匯總分析的確定2期研究推薦劑量（RP2D）為300mg QD時，ORR為48.4%（15/31），DCR為90.3%（28/31）。在不同EGFR外顯子20ins突變亞型中觀察到抗腫瘤活性。
⑤EGFR雙靶治療20ins，初露鋒芒
除此之外，AFACET研究中，阿法替尼+西妥昔單抗在EGFR ex20ins陽性NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性，且毒性可控。治療18周后，10例（59%）患者獲得疾病控制，達到了主要終點。中位PFS為5.5個月。最佳緩解為8例部分緩解（PR47%）、7例疾病穩定（SD）、2例疾病進展（PD）。
2 其他靶點篇：各靶點靶向藥物百家齊放，引領NSCLC進入精準治療時代
①ALK：二代ALK-TKI各顯神威，最新數據步步揭曉
在2021 ASCO年會其他靶點的相關進展中，ALK仍然是首當其沖，J-ALEX是一項III期臨床研究，旨在評估阿來替尼對比克唑替尼治療既往未經ALK抑制劑治療的ALK+NSCLC日本患者的療效。此次ASCO年會上，報告其最終OS分析。
阿來替尼（ALC）組與克唑替尼（CRZ）組5年生存率分別為60.85%和64.11%，最終OS HR 1.03（95%CI 0.67-1.58），兩組均未達到中位OS。CRZ組患者比ALC組患者更傾向于提前進行治療轉換（中位治療轉換時間：42.3個月 vs NE）。大多數CRZ組患者（78.8%）接受ALC作為后續首次治療，而ALC組只有10.7%患者接受后續CRZ治療。
前瞻性II期臨床研究J-ALTA顯示，布加替尼治療ALK+NSCLC日本患者療效顯著，且安全性可控，IRC評估12個月PFS為93%（90%CI 79-98）；IRC證實ORR為97%（90%CI 84-100），2例完全緩解（CR），29例PR。
單臂、開放標簽、II期ALTA研究表明，布加替尼加量（90mg QD 7天后增量至180mg）治療ALK+克唑替尼難治性NSCLC可獲得更長PFS和OS。布加替尼組與布加替尼加量組的ORR分別為46%和57%。
②MET：兩款新藥再傳捷報
VISION是一項單臂、開放標簽、多中心II期試驗，旨在評估Tepotinib治療MET外顯子14（METex14）跳躍突變的晚期或轉移性NSCLC的療效和安全性。隊列A中Tepotinib治療METex14跳躍突變伴腦轉移患者ORR達47.8%；隊列B中Tepotinib治療MET擴增晚期NSCL C總ORR達42%。
全球II期GEOMETRY mono-1臨床研究評估了卡馬替尼（Capmatinib）治療METex14突變NSCLC的療效與安全性。結果顯示Capmatinib在擴增隊列7的PFS達10.8個月，與既往隊列5b報道的結果一致。
③RET：兩款新藥數據更新，一線或后線治療療效均可觀
LIBRETTO-001研究中，Selperctinib治療RET融合陽性NSCLC表現持久抗腫瘤活性，且耐受性良好，總體有效率為57%，中位PFS為19.3個月。無論既往是否接受化療+免疫檢查點抑制劑（ICI）(57% vs 14%）、單藥ICI（48% vs 3%）或化療（58% vs 15%），Selpercastinib均能改善ORR。
④ROS1：Taletrectinib一線治療ORR達100%
TRUST II期研究評估Taletrectinib治療ROS1融合陽性轉移性NSCLC中國患者的療效與安全性。結果顯示，Taletrectinib治療ROS1融合陽性轉移性NSCLC抗腫瘤活性良好，在既往未接受克唑替尼治療的患者（N=11）ORR為100%（95%CI 72%-100%）。
⑤NTRK：Larotrectinib數據更新
研究顯示，Larotrectinib治療TRK融合陽性肺癌抗腫瘤活性良好。在15例可評價患者中，確診的ORR為73%（95%CI 45-92）：1個CR，10個PR，3個SD和1個PD。
▌ 大咖共話：從研究到臨床實踐，肺癌靶向治療迎來更多個體化診療方案
在討論環節，由復旦大學附屬中山醫院胡潔教授主持，與會的多位專家圍繞報告的相關內容與講者進行了精彩的討論：
復旦大學附屬腫瘤醫院朱正飛教授表示，第三代EGFR-TKI雖然較第一代EGFR-TKI有效率更高，但對于腦轉移或腦部病灶的進展，往往起到的是延緩作用，因此應該選擇EGFR-TKI聯合其他腦轉移治療手段來減少腦轉移的發生率。通過研究發現，在部分選擇性腦轉移患者中，腦部放射治療，尤其是對于寡轉移灶患者，立體定向放射治療可能會提高患者的總體生存。
中山大學附屬腫瘤醫院黃巖教授指出：基因檢測是治療過程中需要重點關注的問題。對于EGFR和ALK靶點，我們應合理化用藥，而對于ROS1和RET靶點，單藥就可帶來很好的獲益與PFS，對于MET擴增等靶點，化療是不可或缺的。
空軍軍醫大學西京醫院張紅梅教授表示，當奧希替尼或第一代EGFR-TKI出現其他通路耐藥時，需考量腫瘤異質性問題。EGFR突變最常見的就是EGFR exon20ins突變，化療聯合貝伐珠單抗是一個不錯的選擇，而對于奧希替尼160mg加量的給藥方式，目前在我的臨床實踐中，鑒于病例數較少，療效有待確認。
二 ASCO速遞：
EGFR-TKI耐藥機制撥云見日，
解決方案相繼到來
上海交通大學附屬胸科醫院儲天晴對2021 ASCO年會上，EGFR-TKI治療耐藥新進展進行了盤點與解讀。
EGFR-TKI治療耐藥機制主要包括EGFR獲得性耐藥突變、旁路激活、下游通路的激活和組織學類型的轉變四個方面。此次2021 ASCO年會EGFRm+NSCLC耐藥后治療新進展主要是圍繞著EGFR突變/擴增、旁路/下游通路信號活化和未知通路三個領域。
1 EGFR突變/擴增：六個研究，五款藥物
①大樣本研究揭示，C797S是重要的耐藥位點之一
常規綜合基因組分析（CGP）結果是來自70811例經奧希替尼治療后攜帶EGFR耐藥突變（C797、L792、G796、L718、G724）的NSCLC患者的組織（n=60889）或循環腫瘤DNA[ctDNA；（n=9922）]樣本。結果顯示，在EGFR突變的NSCLC中奧希替尼耐藥是一個預后不良因素。EGFR C797S是一種反復出現的耐藥性突變。
②Mobocertinib后線治療20ins，展現一定療效
EXCLAIM是一項開放標簽、多中心、3階段I/II期臨床研究，包括劑量遞增、劑量擴展和EXCLAIM擴增隊列階段，旨在評估Mobocertinib在EXCLAM隊列中既往經過含鉑化療EGFR ex20ins+患者（PPP隊列）的應用。結果顯示出有臨床意義的獲益，且安全性可控，PPP隊列和EXCLAM隊列中位PFS均為7.3個月。
③Amivantamab治療20ins，OS達22.8個月
CHRYSALIS擴展研究中，Amivantamab的OS達到了22.8個月（HR 0.53）。對比真實世界治療經含鉑化療后進展的EGFR exon20ins NSCLC的OS高出10個月，且安全性良好。目前探索Lazertinib單藥或聯合Amivantamab的1/1b期CHRYSALIS-2研究也正在進行中。
④ZENITH20研究更新，Poziotinib治療20ins顱內療效可觀
除上述外，Poziotinib治療既往接受過治療的EGFR和HER2 20ins患者的ZENITH20研究的亞組結果在此次2021 ASCO年會上也進行了更新。
更新的數據顯示隊列1、隊列2和隊列3患者的中位隨訪時間分別為7.3、8.3和9.2個月。在基線有中樞神經系統（CNS）轉移的NSCLC患者（N=36）中，ORR為22.2%（8/36），DCR為88.9%（32/36）。
⑤20ins新藥初顯鋒芒，ORR達40%
CLN-081（TAS6417）是一種新型的口服EGFR-TKI，一項多中心、1/2a期試驗評估了CLN-081在EGFR exon20ins晚期NSCLC中的療效。
在25例緩解可評估的患者（RECIST 1.1）中，10例（40%）獲得PR（6例確診，2例待確診，2例未確診），14例（56%）SD，1例（4%）PD。
4例既往接受EGFR exon20ins抑制劑治療的患者中，2例出現PR，2例出現SD。在SD或PR為最佳緩解的患者中，20/24（83%）經歷了腫瘤消退，同時安全性良好。
⑥來那替尼治療exon18+，初步結果出爐
SUMMIT籃式試驗顯示來那替尼在TKI經治的EGFR外顯子18突變的（exon18）NSCLC和CNS轉移患者中療效良好，在11例EGFR exon18的NSCLC患者中，3例存在CNS轉移，并在研究入組前8-22個月接受放療。
這3例患者的最佳CNS緩解是SD，PFS分別為1.9個月、6.9個月和9.1個月，OS分別為2.6個月、17.7個月和17.9個月。
2 旁路/下游通路信號活化：新藥云云，遍地開花
①MET：capmatinib或tepotinib用于奧希替尼耐藥，研究初現成果
Ib/II期研究顯示Capmatinib 400mg聯合吉非替尼250mg治療既往經治的EGFRm+/MET異常的NSCLC，中位隨訪時間12.2（0.9-70.2）個月，中位OS達13.9個月（95%CI 11.6-15.7）。
除此之外，Tepotinib聯合奧希替尼治療經一線奧希替尼治療后MET擴增獲得性耐藥的晚期EGFRm+NSCLC的INSIGHT 2 II期臨床研究正在進行中，期待其結果的公布。
②HER2：雙靶+化療治療結果公布，ORR為29%；雙TKI后線治療DCR達93.9%
IFCT-1703 R2D2研究探索了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽治療HER2陽性突變的晚期NSCLC的療效與安全性，結果顯示，中位隨訪12個月，44例（98%）患者的主要終點可評估。
總ORR為29%（n=13），SD為56%（n=26）；中位PFS為6.8個月[95%CI（4.0-8.5）]。
另一項單中心、單臂、II期研究，評估了泛-ErbB抑制劑吡咯替尼聯合抗血管生成劑阿帕替尼治療HER2突變或擴增的轉移性NSCLC的療效與安全性。
總體ORR和DCR分別為45.5%（15/33）和93.9%（31/33），中位PFS為6.8（95%CI 5.4-8.2）個月，中位DOR和OS分別為5.3（95%CI 0-11.8）和12.9（95%CI 8.6-17.2）個月。
③HER3：ADC藥物發力，后線ORR達39%
HER3-DXd（U3-1402）是一種新型抗體偶聯藥物（ADC），一項I期研究表明了HER3-DXd 5.6mg/kg IV Q3W治療EGFR-TKI耐藥的重度預處理轉移性/局晚期EGFRm+NSCLC表現出良好的抗腫瘤活性。
BICR證實ORR為39%（22/57；1 CR，21 PR，19 SD），在開始HER3 DXd的3個月內出現14/22應答。DCR為72%。中位DOR為6.9個月，中位PFS為8.2個月。此外，HER3-DXd治療既往經治的轉移性EGFR突變NSCLC的HERTHENA-Lung01研究也正在進行中。
④RET和KRAS：AMG 510數據更新，突破“無藥可治”困境
ARROW研究顯示無論是否既往過接受，Pralsetinib治療晚期RET融合陽性NSCLC療效均良好。
此次2021 ASCO年會公布的數據顯示，CodeBreak 100研究中，Sotorasib治療晚期KRASG12C突變NSCLC在所有亞組獲益一致，且生活質量良好。EORTC QLQ-C30全球健康狀況/生活質量和身體功能隨時間保持不變（最小均數變化范圍分別為-3.5至0.2和0.1至3.9）。
EORTC QLQ-C30疲勞、惡心/嘔吐、疼痛、呼吸困難、失眠、食欲減退和便秘癥狀穩定或改善。此外，Adagrasib（MRTX849）vs.多西他賽治療既往經治的KRASG12C突變NSCLC的KRYSTAL-12研究也正在進行中。
3 未知通路：奧希替尼繼續用仍可獲益
①Alisertib聯合奧希替尼，后線治療DCR可觀
一項單中心，Ia期臨床研究，評估了AURKA抑制劑Alisertib聯合奧希替尼治療經奧希替尼單藥治療后進展的EGFRm+肺癌，結果顯示，ORR為10%（1/10），DCR為70%（7/10），60%患者（6/10）SD。30%（3/10）患者PD，中位PFS為9.4個月（2.0個月-N.R.）。
②耐藥后繼續用奧希替尼，仍可持續獲益
另一項單中心回顧性分析，評估了在奧希替尼治療后進展的EGFRm+NSCLC中，繼續奧希替尼聯合化療治療的療效特征，在調整協變量后，進展后繼續奧希替尼治療與PFS改善相關（7個月 vs 4個月；HR 0.58；P=0.003）和DOT（7個月 vs 4個月；HR 0.52；95%CI 0.31-0.87；P=0.006）。
▌ 群英薈萃：奧希替尼耐藥后應個體化治療
在討論環節，由湖南省腫瘤醫院鄔麟教授主持，與會的多位專家圍繞報告的相關內容與講者進行了精彩的討論：
西安交通大學第一附屬醫院郭卉教授表示，應對EGFR-TKI治療耐藥，明確EGFR-TKI治療耐藥機制及其重要，那么EGFR-TKI治療耐藥領域，ADC藥物將是未來的一個發展趨勢。
昆明醫科大學第二附屬醫院林劼教授指出，對于EGFR依賴性耐藥，后續的治療方案仍是在EGFR這條道路上根據藥物的臨床特點進行更加細化的選擇。而對于EGFR非依賴性耐藥，將會考慮換藥。
聯合治療、免疫治療和單靶點/多靶點藥物的確可以成為第三代EGFR-TKI耐藥后研究方向，但免疫治療的定位還需要再進一步的思考。
中南大學湘雅醫院李敏教授指出，很多臨床醫生不愿把奧希替尼用到一線治療中最主要的原因就是由于奧希替尼耐藥后的治療方案難以抉擇。
眾所周知，奧希替尼所帶來的PFS非常之長，所以在用藥期間，非常有必要對患者進行高通測序技術（NGS）檢測。當液體活檢提示出現旁路激活時，或許可以對患者進行干預治療。
三 局部晚期NSCLC治療探索
山東省腫瘤醫院朱慧教授詳細梳理了局部晚期NSCLC（LA-NSCLC）的治療方案的探索及診療進展。
1 LA-NSCLC治療模式：同步放化療為標準治療方案
RTOG 9410研究奠定了同步放化療（ChRT）成為不可手術的LA-NSCLC患者的標準治療模式，同時Meta分析也證實了ChRT可以顯著延長生存，對于同步放化療不能耐受的人群，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、ASCO和NCCN指南推薦序貫放化療。
2 再探索，局部晚期肺癌放化療方案如何制定？
①化療藥物選擇有講究，可影響疾病預后
盡管同步放化療是LA-NSCLC的標準治療模式，但這部分患者的生存仍然有限，尋找更有效的治療模式一直在探索過程中。
一項基于美國退伍軍人健康登記系統信息的回顧性研究，在2001-2010年共入組了1842例患者，EP[VP-16（足葉乙苷）+PDD（順鉑）]組499例（占27%）。結果顯示，PC（卡鉑+紫杉醇）vs.EP生存獲益無明顯差異。
III期CAMS研究證實了在LA-NSCLC中，EP方案優于PC方案，三年OS率分別為41%和26%，但EP方案的3度骨髓抑制發生率也更高，而放射性肺炎方面，EP方案優于PC方案。
那么在非鱗NSCLC中，何種化療方案更優呢？全球多中心的PROCLAIM研究顯示，EP方案和PP方案（培美曲塞+鉑類）兩組的PFS和OS均無差異。但PP方案組血液學毒性低于EP組，放射性肺炎的發生率高于EP組。
②放療劑量：74Gy并未帶來療效的改善
除改變化療方案外，提高放療劑量是否可以延長LA-NSCLC的療效也是一個熱點話題。不過遺憾的是，RTOG06 17研究顯示，相較于60Gy的放療劑量，74Gy并未帶來療效的改善，反而加重了毒副反應與死亡率。
③腦預防照射或無法改善生存
RTOG 0214研究10年結果更新表明，觀察組LA-NSCLC的CNS轉移風險是預防性腦照射（PCI）組的2.33倍，整體人群PCI組的無病生存期（DFS）也更優，但OS沒有獲益。其中PCI組在非手術患者中，OS和DFS都取得了獲益。
3 免疫治療：免疫鞏固治療已成為III期不可切除NSCLC新標準
①PACIFIC重磅更新，放化療序貫免疫可將OS延長近20個月！
PACIFIC研究共納入713例接受鉑類藥物為基礎的同步放化療后未發生疾病進展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，2021 ASCO年會更新的隨訪結果顯示，同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療vs.安慰劑，中位OS分別為47.5月 vs 29.1月（HR=0.72，95%CI 0.59-0.89），5年OS率分別42.9%vs.33.4%。
中位PFS分別為16.9月 vs 5.6月（HR=0.55，95%CI 0.45-0.68），5年PFS率33.1%vs.19.0%。
除此之外，I期LUN 14-179研究同樣證實了同步放化療后帕博利珠單抗鞏固治療不可切除III期NSCLC患者的療效和安全性。
②免疫治療戰線前移，免疫同步放化療的KEYNOTE-799研究公布
KEYNOTE-799評估了帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療+同步放療用于不可切除局部晚期III期NSCLC的療效與安全性。
結果顯示，隊列A（鱗癌+非鱗癌）與隊列B（非鱗癌）6個月的PFS率達到了81.4%和85.2%，6個月的OS率分別為87.2%和94.8%。
③再前移一步！免疫序貫放化療DCR達77.4%
AFT-16研究探索了阿替利珠單抗誘導治療聯合根治性放化療治療III期不可切除非小細胞肺癌的療效與安全性。
結果顯示，治療方案的安全性可耐受，且DCR結果令人鼓舞，12周誘導后DCR 77.4%（80%CI 69.2-84.3%）。后續免疫誘導治療在不可切除NSCLC中療效安全性仍需進一步探索。
RECEL II期研究評估厄洛替尼同步放療對比依托泊苷/順鉑同步放療治療Ⅲ期不可切除EGFR敏感突變NSCLC的療效。結果顯示，厄洛替尼同步放療組中位PFS為24.5個月，依托泊苷/順鉑同步放療組中位PFS為9.0個月。
4 輔助治療：奧希替尼輔助治療顯著延長疾病復發時間
薈萃（Meta）分析LACE研究，確定了術后輔助化療地位，ADAURA研究是一項隨機對照Ⅲ期臨床研究，探索了奧希替尼作為輔助治療方案用于接受完整腫瘤切除的ⅠB-ⅢB期（T3N2，AJCC8）EGFR突變陽性NSCLC患者的獲益。結果顯示奧希替尼輔助治療II/IIIA期患者的DFS率為83%（HR 0.17；P＜0.0001）。
Lung ART研究結果顯示對于N2 NSCLC患者腫瘤完全切除術后，輔助放療并不能顯著改善患者的術后復發率和生存率，卻會顯著增加心臟毒性。
同樣的，pIIIA-N2期非小細胞肺癌根治術后精確放療的前瞻性III期隨機分組研究表明，術后輔助放療與術后免疫治療兩組間的DFS、OS、無遠處轉移生存時間（DMFS）均無顯著差異。
總的來說，驅動基因陰性出現局部或者區域復發，PACIFIC模式是最佳解救方案；出現遠處轉移，可選擇化療聯合免疫，擇時機加入放療；驅動基因陽性出現局部或者區域復發，可選擇TKI和局部放療；出現遠處轉移，應以TKl為主，擇時機加入放療。
但無論選擇何種治療方案，都應注重多學科協作（MDT）團隊的密切配合與全程管理。
▌ 精彩討論：免疫、靶向系統性藥物治療改寫局部晚期患者治療格局
在討論環節，由河南省腫瘤醫院王慧娟教授主持，與會的多位專家圍繞報告的相關內容與講者進行了精彩的討論：
中國醫學科學院腫瘤醫院康曉征教授指出，隨著診療理念與診療技術的進步，在MDT團隊大框架下，通過各科室相互學習和借鑒，綜合治療大大改善了患者的預后。
同時經過幾項重磅的輔助靶向治療研究的問世，例如ADJUVANT研究、EVAN研究，也為外科醫生提供了更多選擇的機會。
河南省腫瘤醫院賀春語教授表示，對于N2期NSCLC患者，在多項研究中，術后輔助放療的確沒有顯示出療效的提高，但是任何問題都不能一概而論，更不能一味追求去放療化。
需要做的仍是找到輔助放療的高效人群。目前，對于存在EGFR突變的III期不可切的NSCLC患者，同期放化療仍然是標準方案。
鄭州大學第一附屬醫院李明君教授指出，在PACIFIC研究中，EGFR突變的III期不可切的NSCLC患者的病例數僅有40幾例，根據中位PFS的HR值來看，似乎并沒有明顯的獲益。
因此，對于EGFR突變的III期不可切的NSCLC患者同期放化療后，可考慮行MRD檢測，若患者達到CR，則無需對患者進行下一步的處理，未達CR的患者再考慮給予后續治療。
四 從臨床研究到真實世界大數據賦能肺癌科研
中國醫學科學院腫瘤醫院劉雨桃教授以臨床醫生的視角，對臨床研究和真實世界研究進行了系統的梳理與介紹。
1 RCT：更嚴謹，但也更容易忽視患者真實情況
隨機對照研究（RCT）研究為在特定人群中的某些藥物或方案的近期療效與安全性提供確證（證據等級），是臨床指南采納的金標準。
但RCT研究最大的困難就在于其外在真實性（external validity）相對較低，臨床推廣空間較小，具有嚴格的納入診斷標準，并排除所有的混雜影響因素，研究的是干預措施在理想環境的相對凈效應。
2 真實世界研究：更貼近實際情況，但數據來源異質性高
如今，真實世界數據和證據正在逐步受到學術界、管理部門和公眾的廣泛關注。
不同于RCT，真實世界研究人群也是較為寬泛的入組標準，樣本量可大可小，研究時間長期或短期都可，研究結果外部可推性強，研究實施場景主要來自醫療機構、社區和家庭，數據的來源相對多樣，異質性高。
3 臨床研究者需關注真實世界研究的參考價值
真實世界研究是多種設計+多種數據的綜合方法技術體系，數據質量問題、隱私和數據安全、數據可及性差、數據偏倚和數據分析問題都是RWD實際應用可能面臨的問題。
高質量的數據是高質量真實世界研究的前提，數據缺失是RWD不可避免的問題。有效數據的樣本量足夠、研究人群的選擇具有代表性、前瞻性設計，治療/暴露因素和健康結局時間跨度合理、使用統計分析方法恰當等因素均是提高真實世界證據等級的關鍵點。
▌ 觀點爭鋒：真實世界研究能解決臨床實踐問題，但需考慮偏倚因素
在討論環節，由河南省人民醫院倉順東教授主持，與會的多位專家圍繞報告的相關內容與講者進行了精彩的討論：
浙江省腫瘤醫院宋正波教授表示，臨床試驗無法解決全部問題，故此，需要臨床實踐真實世界中的數據來回答真實世界研究無法解決的問題。同時，真實世界數據也用于指導我們臨床實踐的診療。
此外，只有避免了數據偏倚、數據缺失等問題，才能真正地讓真實世界研究變得有價值有意義。
鄭州大學第一附屬醫院李向柯教授指出，以研究設計進行分類，可將臨床研究分為非劣效性研究，等效性研究和優效性研究。無論何種臨床研究，設定一個合理的主要研究終點尤其重要。
雖然很多臨床研究得到的結果不那么有意義，但正是基于這些沒有意義的研究，才可能發現真正有意義的研究。
信陽市中心醫院馮繼教授表示，統計學意義中的P值可謂是醫學中非常重要的生命線，兼備了統計學意義與臨床意義才可稱之為一項優秀的的臨床研究。
五 早期NSCLC術后治療策略變遷
北京大學人民醫院楊帆教授對I期NSCLC術后輔助治療的總體原則和新興理念，II-IIIA期NSCLC術后輔助治療變革進行詳細的介紹與解讀。
1 早期NSCLC術后輔助治療總體原則
非小細胞肺癌美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南（2021.V4）推薦，手術+輔助治療仍是縱膈淋巴結陰性的早期NSCLC的首選方案，術后輔助放療僅用于不完全切除的早期NSCLC患者。
2 I期肺癌輔助治療：奧希替尼輔助治療能讓IB期患者獲益，改寫NCCN指南
Meta分析顯示IB期NSCLC患者總體不能從術后輔助化療獲益，前瞻性研究表明分子檢測高危的早期NSCLC患者可從輔助化療獲益。
非小細胞肺癌NCCN臨床實踐指南（2021.V4）推薦，經完全切除術的IB期NSCLC患者術后推薦接受輔助化療僅適用于高危患者。
隨機對照III期ADAURA研究顯示，EGFR突變的IB期NSCLC患者接受奧希替尼術后輔助治療可降低61%的疾病復發或死亡風險。
既往未接受輔助化療的EGFR突變IB期NSCLC患者經完全切除術后也可從奧希替尼輔助治療獲益。
基于ADAURA研究結果，非小細胞肺癌NCCN臨床實踐指南（2021.V1）首次推薦，先前接受過輔助化療或不適合鉑類輔助化療的EGFR突變陽性IB期NSCLC患者行完全切除術后可選擇奧希替尼輔助治療。
3 II-IIIA期輔助治療：靶向藥術后輔助可延長無病生存期
①輔助化療的不良反應值得關注
Meta分析LACE研究證實，接受完全切除術的II-IIIA期NSCLC患者可從輔助化療獲益，但在真實世界研究中，經完全切除術的II-IIIA期NSCLC患者僅約三分之二接受輔助化療。
II-IIIA期NSCLC患者術后輔助化療引起的嚴重不良事件可能是制約其廣泛應用的重要因素。
②奧希替尼輔助治療可顯著獲益，無論患者既往是否接受輔助化療
ADAURA研究證實，不管既往是否接受輔助化療，EGFR突變II-IIIA期NSCLC患者經完全切除術后均可從奧希替尼輔助治療獲益。
于是，非小細胞肺癌NCCN臨床實踐指南（2021.V1）首次推薦，經完全切除術的II-IIIA期NSCLC患者術后接受奧希替尼輔助治療。
③厄洛替尼輔助治療可延長DFS
隨機對照II期EVAN研究顯示，IIIA期EGFR突變NSCLC患者術后接受厄洛替尼輔助治療可改善DFS。
此外，隨機對照III期ADJUVANT研究也表明了II-IIIA期EGFR突變NSCLC患者術后接受吉非替尼輔助治療可改善DFS，OS有獲益趨勢，其中IIIA-N2期EGFR突變NSCLC患者從術后吉非替尼輔助治療獲益更多。
④兩項Meta研究證實EGFR-TKI輔助治療地位，奧希替尼DFS獲益更顯著
一項Meta分析共納入了9個研究2467例質量可接受的患者，分析表明，IIIA期NSCLC可能是一代EGFR-TKI術后輔助治療獲益的主要群體。
另一項納入7項隨機臨床試驗的Meta分析發現，II-IIIA期EGFR突變NSCLC患者術后接受三代TKI奧希替尼輔助治療、TKI治療時間越長獲益更大，與接受吉非替尼或厄洛替尼治療的患者相比，接受奧希替尼治療的患者的DFS改善更多，且腦復發率更低。
▌ 大咖對話：奧希替尼輔助治療已改寫臨床實踐
在討論環節，由北京大學人民醫院楊帆教授主持，與會的多位專家圍繞報告的相關內容與講者進行了精彩的討論：
空軍軍醫大學西京醫院張紅梅教授表示，當一個臨床研究的DFS足夠長時，足可以改變我們的臨床實踐，不影響生活質量的長DFS一定是每位臨床醫生所追求的。
基于ADAURA研究結果，輔助治療能否去化療化，目前還不能抉擇。對于分期較晚的患者，還是推薦保留化療。
天津醫科大學腫瘤醫院岳東升教授指出，現階段，肺癌在內的各個實體瘤領域都在追求精準，那么奧希替尼在臨床應用過程中，除單純的EGFR靶點外，還應尋找到有效的生物標記物，將高效人群篩選出來，進行更加精準細致的分層治療。
總結環節，河南省腫瘤醫院王慧娟教授指出，“今天我們圍繞著肺癌驅動基因的靶向治療進行了詳細的探討，包括2021 ASCO靶向治療和耐藥后進展、局部晚期治療等，這些討論內容對于今后的研究探索方向具有非常重要的參考價值。非常感謝各位專家參與本次大會，本次會議順利結束。”
河南省人民醫院倉順東教授指出，“本次會議的設計非常完美，在整場會議，環環相扣，收獲滿滿，在這里，要重點感謝每位講者的精彩發言，期待下場會議的相見。”
*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點
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