2021 V5版 NCCN非小細胞肺癌指南兩大更新要點：KRAS躋身一線檢測、首個EGFR ex20ins推薦用藥

非小細胞肺癌（NSCLC）的診療可謂發展迅猛，日新月異。繼3個月前NCCN 2021.V4版NSCLC指南發布后，6月15日，V5版指南對NSCLC診療規范再次進行了更新¹。

此次更新主要是基于5月份剛剛獲美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準的兩個藥物sotorasib（靶向KRAS G12C）和amivantamab（靶向EGFR ex20ins）。至此，KRAS基因檢測首次躋身晚期NSCLC常規一線推薦，EGFR 外顯子20 插入（ex20ins）突變 NSCLC也迎來了治療方案。一起來領略下最新版本的更新要點吧。

KRAS成為晚期NSCLC一線常規檢測推薦

KRAS是NSCLC中常見的致癌突變，在中國人群中發生率約為9.8%，其中29.5%為KRAS G12C突變，僅次于EGFR突變。此外，KRAS 基因突變與NSCLC對吉非替尼、厄洛替尼等EGFR-TKI靶向治療藥物的原發性耐藥有關，也是肺癌患者生存的預后指標之一。

此次NCCN指南更新，對于晚期初治非鱗NSCLC，新增了KRAS基因檢測。由此可用藥突變基因個數增加至8個，包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14跳躍和RET重排。

KRAS G12C藥物——Sotorasib獲指南推薦

KRAS G12C突變是最常見的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變為半胱氨酸。該突變存在于13%的肺腺癌、3%的結直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS G12C突變（＜1%）。

一直以來，有效靶向KRAS信號傳導都非常困難。主要是因為KRAS蛋白表面除了一個GTP結合口袋，其它部分非常光滑，藥物研發人員很難在其表面找到小分子候選藥物的結合口袋，因此，KRAS靶向療法的研發在先前的幾十年中遭遇了很大的挫折，鮮有突破進展。

直到2021年5月，FDA宣布加速批準KRAS G12C抑制劑——sotorasib（AMG-510）上市，這是全球首款針對KRAS的靶向藥物。因此，本次指南更新也推薦sotorasib作為KRAS G12C突變的NSCLC患者系統治療后進展患者的治療方案。

此次獲批基于一項名為CodeBreak 100的研究數據²。這是一項多中心、單臂、開放標簽的II期臨床研究，旨在探索sotorasib后線治療攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者的療效及安全性。

從2019年8月至2020年2月，共計126例患者納入研究，結果顯示，在124例可評估患者中，客觀緩解率（ORR）為37.1%，其中完全緩解（CR）比例為3.2%，部分緩解（PR）比例為33.9%，疾病控制率（DCR）為80.6%，中位至緩解出現時間為1.4個月，緩解持續時間（DOR）為11.1個月，3個月、6個月、9個月的緩解持續率分別為90.5%、70.8%和57.3%。

患者中位無進展生存期（PFS）為6.8個月，6個月和9個月的PFS率分別為52.2%和37.5%。中位總生存期（OS）為12.5個月。

全組有99.2%的患者出現全因、任何級別不良反應，其中3級、4級、5級不良反應發生率分別為42.1%、3.2%和15.9%，69.8%的不良反應考慮和治療相關，22.2%的患者因不良反應導致治療中斷，7.1%的患者永久性終止治療。

該研究顯示，sotorasib后線治療攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，可帶來持久的臨床獲益，沒有新的安全性事件出現。

EGFR ex20ins納入EGFR突變檢測

目前，EGFR突變陽性NSCLC患者的治療得到了前所未有的改善，其中占據90%突變類型的EGFR 19 外顯子缺失突變（19 Del）和 21 外顯子 L858R點突變（L858R），對EGFR-TKI單藥治療有非常好的反應，因此這兩種突變類型又被稱為敏感突變。

但是占據EGFR突變4%-12%的EGFR ex20ins不同于19Del和L858R，ex20ins結構多變、腫瘤突變負荷低，對EGFR TKIs和免疫藥物普遍不敏感，預后較差，一直被認為是臨床棘手的問題，同時也是新藥研發的熱門靶點。

此次指南更新的標記物檢測中，將敏感的EGFR突變陽性，更改為EGFR突變陽性（19Del和L858R）以及EGFR ex20ins突變陽性。

EGFR ex20ins藥物——Amivantamab獲指南推薦

Amivantamab（JNJ-6372）是一種全人源化EGFR/MET雙特異性抗體，具有免疫細胞導向活性。2020世界肺癌大會（WCLC）上公布的數據顯示，在臨床I期CHRYSALIS研究中³，共納入81例含鉑化療耐藥的EGFR ex20ins 突變NSCLC患者，中位既往治療線數為 2 (1-7)。

中位隨訪9.7個月， amivantamab的ORR為40%，DOR為11.1個月。32例獲得緩解的患者中有15例（47%）在數據截止時仍在接受治療，20例（63%）緩解持續時間≥6個月。81例患者的中位PFS為8.3個月，中位OS高達22.8個月，這在3線治療中是非常不錯的療效，也是目前大樣本研究中最長的OS數據。

Amivantamab 3級及以上治療相關不良反應發生率為16%，治療相關不良反應致治療終止的比例為4%，治療相關不良反應導致暫停用藥的比例為21%，導致藥物減量的比例為13%，無治療相關致死病例。

基于如此優秀的療效數據，2021年5月，FDA批準EGFR/MET 雙抗amivantamab用于治療含鉑雙藥化療期間或之后進展的攜帶EGFR ex20ins突變的轉移性或手術不可切除的NSCLC成年患者。

此次指南更新也將amivantamab作為系統治療（鉑類化療或免疫治療）進展后患者的后續治療選擇（2A類）。

參考文獻：

1.2021 V5版非小細胞肺癌NCCN指南；

2.Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMoa2103695. doi:10.1056/NEJMoa2103695；

3. 2020WCLC OA04.04.

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