為中國肝癌患者而生 | 多納非尼ZGDH3研究結果JCO全文發表

2021年6月30日，多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌(HCC)的開放、隨機、平行對照、多中心II/III期臨床研究（ZGDH3研究）于國際著名臨床腫瘤期刊《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上全文正式在線發表，多納非尼成為首個登頂國際腫瘤學領域頂級期刊的中國原研肝癌靶向藥物。

就在6月9日，多納非尼已正式獲得我國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療既往未接受過全身系統性治療的不可切除HCC患者。

中國是世界上肝癌發病率最高的國家，占全球肝癌新發病例和死亡病例的一半以上。中國肝癌患者與歐美國家明顯不同，具有高度的異質性：乙型肝炎病毒感染相關HCC的比例較高，且80%的HCC患者在初診時已達中晚期，失去根冶機會；

同時大多數患者合并有基礎肝病（肝炎和肝硬化），肝功能較差，導致治療困難、治療效果差，患者的生存期很短。因此，我國的肝癌診療絕對不能完全照搬國外的經驗，本土大樣本臨床研究及其數據至關重要。

兼具療效和安全性，給肝癌患者帶來更多治療希望

多納非尼是我國自主研制的、具有完全知識產權的口服多靶點多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物。

臨床前藥理學研究證實，多納非尼既可以抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制多種Raf激酶，影響下游的Raf/MEK/ERK信號傳導通路，從而抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管的形成，發揮雙重高效抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤作用。

ZGDH3研究是一項在中國人群中進行的多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，由南京金陵醫院秦叔逵教授和四川大學華西醫院畢鋒教授共同牽頭，全國37家腫瘤中心聯合開展。

該研究共納入668例受試者，是迄今為止一線治療晚期肝癌入組中國患者數目最多的大型多中心III期臨床研究，且90%的受試者伴有乙肝感染、BCLC C期和Child-Pugh B級比例較高、基線狀態更差、病情更復雜。

研究釆用非劣效轉優效設計，入組受試者按1：1隨機接受口服多納非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日兩次，直到發生不可耐受的毒性或疾病進展。主要研究終點為總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、安全性和藥代動力學指標等。

2016年3月21日至2018年4月16日，該研究共納入668例患者（意向治療[ITT]人群），其中659例（多納非尼組328例，索拉非尼組331例）患者納入全分析集（FAS）。

研究結果顯示，在FAS中，多納非尼組的中位OS達到了12.1個月，而索拉非尼組為10.3個月，差異具有統計學顯著意義（HR 0.831，95%CI 0.699–0.988，p=0.0363）；多納非尼組18個月OS率高于索拉非尼組（35.4% v 28.1%; P = 0.0460）。

ITT人群的OS結果與FAS相似，多納非尼組和索拉非尼組的中位OS分別為12.0個月和10.1個月（HR 0.839; 95% CI 0.706-0.996，p=0.0309）。在大多數預先設定的亞組中，多納非尼組的OS均顯示出優于索拉非尼組的趨勢,在某些亞組中差異具有統計學意義。

多納非尼組和索拉非尼組的次要研究終點無明顯差異，兩組中位PFS分別為3.7 vs 3.6個月（HR 0.909，95%CI 0.763-1.108，p=0.2824）；兩組中位疾病進展時間 (TTP）分別為3.7 vs 3.7個月 (HR 0.931; 95%CI 0.777 -1.117; P =0.1029）；

兩組ORR分別為4.6% vs 2.7%（p=0.2448)；兩組DCR分別為30.8% vs 28.7%（p=0.5532），但是多納非尼組24周的DCR明顯優于索拉非尼組（20.7% vs 15.7%）。隨后的分析證實，第24周的DCR對長期生存率有顯著影響(P<0.0001)。

安全性方面，多納非尼組和索拉非尼組≥3級不良事件發生率分別為57% vs 67%（p=0.0082）；兩組與藥物相關的≥3級不良事件發生率分別為38% vs 50%（p=0.0018）；兩組導致暫停用藥及減量的不良事件發生率分別為30% vs 42%（p=0.0013）。多納非尼組的不良事件發生率更低，這為患者的后續治療提供了更多機會。

ZGDH3研究成為自2007年以來，首個在單藥與索拉非尼頭對頭、一線治療晚期HCC中獲得OS優效的臨床研究。并且在PFS、TTP、ORR、DCR等方面也顯示出較索拉非尼改善的趨勢。此外，多納菲尼布還表現出了更好的安全性和耐受性。

基于ZGDH3研究的優良結果，2020年CSCO《原發性肝癌診療指南》將多納非尼納入晚期肝癌一線治療的I級專家推薦藥物。多納非尼徹底打破了肝癌一線靶向治療的瓶頸，成為中國晚期HCC患者一線治療的優選新藥。

｜專家簡介｜

秦叔逵教授

• 南京金陵醫院腫瘤中心主任醫師、博士生導師

• 南京中醫藥大學和南京醫科大學特聘教授

• 國家統計源期刊《臨床腫瘤學雜志》主編

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長

• 北京CSCO基金會副監事長

• 中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專委會主任委員

• 國家藥監局血液和腫瘤藥物咨詢委員會專家

• 國家衛健委能力建設和繼續教育腫瘤學專家委員會主任委員

畢鋒教授

• 四川大學華西醫院腫瘤科(腹部) 主任

• 信號轉導及分子靶向治療研究室主任

• 國家自然科學基金重大項目、科技部重大專項評審專家

• 國家科技進步獎評審專家

• 《腫瘤分子靶向治療時訊》主編

參考文獻：

Qin S, Bi F, Gu S, et al. Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial. J Clin Oncol, 2021 Jun 29;JCO2100163. doi: 10.1200/JCO.21.00163. Online ahead of print.

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