從巴替利單抗獲批臨床，看免疫治療進軍宮頸癌

近日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，又一款免疫檢查點抑制劑巴替利單抗(Balstilimab,PD-1抗體)獲批臨床，用于治療晚期宮頸癌。

巴替利單抗是一款新型全人源單克隆免疫球蛋白G4（IgG4），旨在阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用，主要被開發作為單藥療法，以及聯合抗CTLA-4療法zalifrelimab（AGEN1884）治療宮頸癌。

此次獲批臨床主要基于2020歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會上發表的一項II期臨床研究。結果顯示，在160例復發或轉移性宮頸癌患者中，巴替利單抗單藥治療 客觀緩解率（ORR）為14％，緩解持續時間（DOR）為15.4個月。

復發或轉移性宮頸癌患者的預后很差，治療選擇也很十分有限。上述數據表明，巴替利單抗為這些患者帶來的臨床受益可觀，值得進一步研究。

宮頸癌仍然是全球女性癌癥死亡的首要原因之一，每年全世界有30多萬女性死于宮頸癌。

在美國，2021年預計將有近1.4萬名女性被診斷為浸潤性宮頸癌，預計將有4000多人死亡。盡管在常規醫學檢查和HPV疫苗方面取得了進展，但宮頸癌仍然普遍存在。

早期宮頸癌的治療基石為外科手術，局部晚期放化療為標準治療，而晚期宮頸癌則治療手段有限，且5年生存率僅為16.9%，中位生存期不足1年，臨床亟需新的治療模式來提高療效。

在免疫治療席卷多數瘤種的今天，晚期宮頸癌免疫治療進展如何？

單抗領域

PD-1單抗

帕博利珠單抗

帕博利珠單抗是一款重磅PD-1抑制劑，通過阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結合，激活T淋巴細胞，增強它們識別和攻擊癌細胞的能力。

2018年6月，FDA批準帕博利珠單抗用于化療期間或化療后病情進展且PD-L1表達陽性（綜合陽性評分[CPS]≥1）的復發或轉移性宮頸癌患者。帕博利珠單抗也成為首個獲批治療晚期宮頸癌的PD-1抗體¹。

此次獲批主要基于KEYNOTE-158研究。該研究入組了98例復發或轉移性宮頸癌患者，并接受每三周一次的帕博利珠單抗（200mg）治療。在77例（79%）PD-L1表達陽性的患者中，帕博利珠單抗取得了14.3%的ORR（95% CI：7.4% – 24.1%），完全緩解（CR）率為2.6%。

中位緩解時間尚未達到，有91%的患者緩解時間超過半年。在腫瘤PD-L1表達＜1%的患者中，帕博利珠單抗沒有顯示出明顯的療效。

近日，帕博利珠單抗與含鉑化療聯用（加或不加貝伐珠單抗）一線治療復發/轉移性宮頸癌的關鍵III期臨床試驗達到主要終點。中期分析顯示，無論PD-L1狀態如何，相比同類含鉑化療（加或不加貝伐珠單抗），這種組合療法為患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）提供了有統計學意義與臨床意義的改善。具體研究結果將在之后召開的醫學會議上公布。

Cemiplimab

Cemiplimab是一款PD-1抑制劑，通過阻斷PD-1與它的配體的結合，增強T淋巴細胞的抗癌免疫反應。在一項開放標簽、多中心III期臨床試驗中²，含鉑化療后疾病進展的復發/轉移性宮頸癌患者分別接受Cemiplimab或研究者選擇的化療治療，結果顯示，cemiplimab組的中位OS為12個月，化療組為8.5個月（HR=0.69，p<0.001）。

在鱗狀細胞癌亞組中，cemiplimab將患者的死亡風險減少了27%；而在腺癌亞組中，cemiplimab將患者死亡風險減少了44%。

卡瑞利珠單抗+法米替尼

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的PD-1單抗，法米替尼是一款多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗增殖和抑制血管生成的雙重抗腫瘤作用。

2020ESMO年會上公布了卡瑞利珠單抗聯合法米替尼治療鉑耐藥的卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌和晚期宮頸癌的研究結果³。從2019年4月4日到2020年3月20日，共有19例經組織學確認且至少在經過一線及以上化療后疾病復發或持續進展的晚期宮頸癌患者入組。

結果顯示，中位隨訪時間為10.0個月，在15例患者中，有7例獲得了確認的部分緩解（PR），另有2例未經證實。ORR為46.7％（7/15），疾病控制率（DCR）為80.0％（12/15）。7例緩解的患者中有6例仍在緩解，并且未達到中位緩解時間。

最常見的3/4級與治療相關的不良事件（TRAE）為高血壓、中性粒細胞減少癥等，沒有患者因TRAE而終止治療。

結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合法米替尼治療復發鉑耐藥性晚期宮頸癌顯示出令人鼓舞的活性和安全性。新的潛在治療方案，也值得進一步探索。

信迪利單抗+安羅替尼

信迪利單抗是一款PD-1抑制劑，安羅替尼是一款多靶點小分子抗血管生成TKI。免疫治療和抗血管生成聯合具備治療上的協同作用，不僅控制腫瘤血管的生成，使得血管正常化，還可以讓更多的PD-1大分子單抗進入腫瘤微環境發揮作用，而且抑制VEGF（血管內皮生長因子）的同時，還可以上調PD-L1的表達，使免疫治療藥物發揮更大效力。

在今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，信迪利單抗聯合安羅替尼治療復發性晚期宮頸癌的臨床研究結果公布⁴。該研究共入組42例至少接受過一次含鉑化療的復發性晚期宮頸癌患者，給予信迪利單抗聯合安羅替尼治療，39例可評估納入療效分析。

ORR高達56.4%（22/39），其中2例CR，20例PR。DCR高達94.9%。聯合方案的中位起效時間為1.6月，目前中位PFS尚未達到。

初步的研究結果提示，信迪利單抗聯合安羅替尼治療復發轉移性宮頸癌顯示出有前景的療效和安全性。

抗CTLA-4單抗——IBI310

IBI310是一種重組全人源抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）單克隆抗體注射液，能特異性結合CTLA-4，從而阻斷CTLA-4介導的T細胞抑制，促進T細胞的激活和增殖，提高腫瘤免疫反應，達到抗腫瘤的效果。

IBI310聯合信迪利單抗治療二線及以上晚期宮頸癌的一項隨機、雙盲、對照的多中心II期關鍵臨床研究正在進行中。此前I期臨床研究的初步結果顯示，該聯合療法安全性、耐受性良好。

雙抗領域

PD-1/CTLA-4雙抗——Cadonilimab（AK104）

Cadonilimab是PD-1/CTLA-4 雙特異性腫瘤免疫治療骨干藥物，是全球首個進入臨床試驗的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體。在宮頸癌、胃癌等多種腫瘤的研究階段性初步資料顯示，cadonilimab與PD-1聯合CTLA-4單抗相比，毒性顯著降低，具有明顯的安全性和療效優勢。

目前，cadonilimab加含鉑化療聯合/不聯合貝伐珠單抗，用于一線治療持續、復發或轉移性宮頸癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究正在進行中，這是中國首個一線宮頸癌雙免疫療法的III期臨床研究。

PD-L1/TGF-β雙抗——M7824

M7824是一種雙功能融合蛋白，一端是能夠識別結合PD-L1的抗體結構（Y），另一端是可以結合TGF-β的TGF-β受體II型融合蛋白（Trap），能夠同時阻斷PD-L1和TGF-β這兩條信號通路，解除免疫系統的抑制狀態，提高免疫系統對癌癥細胞的殺傷作用。

2018 年 ASCO 年會上公布了 M7824 的多項臨床研究進展，其中一項顯示了 M7824在HPV陽性腫瘤治療中的有效性。該研究招募了17例HPV相關癌癥患者，包括肛門癌、宮頸癌和少數頭頸鱗癌患者，其中12例患者有確定的 HPV 感染，使用不同劑量的M7824進行治療。

在這12例確定HPV感染的患者中，一例患者腫瘤完全消失，4例患者腫瘤明顯縮小，1例患者腫瘤穩定不進展，總體有效率高達41.7%。

抗體偶聯藥物（ADC）

Tisotumab vedotin

Tisotumab vedotin是一種靶向組織因子（tissue factor，TF）的ADC。TF在宮頸癌細胞上表達，可促進腫瘤生長、血管生成和轉移。

II期innovaTV 204研究⁵共納入101例復發/轉移性宮頸癌患者，結果顯示，tisotumab vedotin治療的ORR為24%（95%CI:15.9-33.3%），其中CR率為7%（7例）、PR率為17%（17例）。

中位隨訪10個月后，中位DOR為8.3個月（95%CI:4.2-未達到）。中位PFS為4.2個月（95%CI:3.0-4.4），6個月的PFS率為30%（95%CI:20.8-40.1）。中位OS為12.1個月（95%CI:9.6-13.9），6個月的OS率為79%（95%CI:69.3-85.6）。最常見的治療相關不良事件（≥20%）包括脫發、鼻出血等。

Tisotumab vedotin表現出了具有臨床意義的持久緩解，并且安全性可控、可耐受。

小結

宮頸癌作為臨床常見的婦科惡性腫瘤之一，在中國發病率呈逐年上升趨勢。臨床上，復發轉移性宮頸癌治療手段有限，患者預后不佳。免疫治療在腫瘤領域不斷取得突破性進展，其也成為復發難治性宮頸癌治療的新選擇，未來，免疫聯合治療將是趨勢。

總之，惡性腫瘤免疫治療浪潮中，宮頸癌患者沒有被遺忘。免疫治療也將改寫晚期宮頸癌治療現狀，為患者帶來更好的療效。

參考文獻：

1.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) for Previously Treated Patients with Recurrent or Metastatic Cervical Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (CPS Greater Than or Equal to 1)；

2.Phase 3 Trial of Libtayo? (cemiplimab) Monotherapy in Advanced Cervical Cancer Stopped Early for Positive Result on Overall Survival；

3.Famitinib malate plus camrelizumab for recurrent platinum-resistant ovarian/fallopian tube/primary peritoneal cancer and advanced cervical cancer: An open-label, multicenter phase II study；

4.2021 ASCO Abstr5524；

5.https://seekingalpha.com/symbol/SGEN.

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