基因魔剪再度沖刺癌癥治療，諾獎級別的醫療技術能否帶來新突破？

2020年的諾貝爾化學獎頒給了兩位女性科學家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna。讓她們獲獎的正是被稱為“基因魔剪”的CRISPR/Cas9基因編輯技術。

一經問世，CRISPR技術就在醫學研究中獲得了廣泛的應用。而除了研究之外，這項技術也可以直接用來治療一些基因變異造成的疾病。

最近，首個人體內使用CRISPR基因編輯的臨床數據新鮮出爐[1]。英國皇家自由醫院的Julian D. Gillmore博士，使用基于CRISPR/Cas9技術的NTLA-2001療法治療了6位甲狀腺素轉運蛋白淀粉樣變性（ATTR）患者，降低了他們血液中的甲狀腺素轉運蛋白水平，登上了醫學領域頂級期刊NEJM。

ATTR是一種罕見病，大多由甲狀腺素轉運蛋白（TTR）基因的突變引起[2]。突變的TTR錯誤折疊，形成淀粉樣物質，在心臟和神經組織中沉積，造成ATTR心肌病和ATTR多發性神經病。ATTR心肌病患者，大多在確診后2~6年內死亡，ATTR多發性神經病患者也大多在4~17年內死亡。

NTLA-2001是一種基于CRISPR/Cas9的體內基因編輯療法，靶向人體中TTR的主要生產器官——肝臟，降低其TTR蛋白的表達。TTR蛋白生產的少了，組織中淀粉樣變的TTR沉積的也慢了。

此次試驗一共招募了6位ATTR患者，分為0.1mg/kg和0.3mg/kg兩個劑量組。試驗中，有6名參與者僅報告了3例輕微的治療相關不良反應。治療的靶器官肝臟，也沒有出現肝功能的異常。

在治療后的第14天和第28天，研究人員評估了治療效果。治療后14天時，所有患者的血清TTR蛋白水平都有所下降，28天時下降的更多。在第28天時，0.1mg/kg劑量組的血清TTR水平平均下降了52%，0.3mg/kg劑量組平均下降了87%。

NTLA-2001在體內的作用機制

除了治療ATTR這種罕見病，CRISPR技術在癌癥中其實也大有可為。

一方面，CRISPR可以用于腫瘤的免疫治療。有人就嘗試使用CRISPR敲除掉T細胞上的PD-1分子，就好比是CRISPR版的PD-1抑制劑[3]，還有人嘗試修改T細胞上的TCR分子，讓T細胞更好地識別腫瘤[4]。

另一方面，CRISPR也可以當做靶向藥來用。常規的靶向藥都是去抑制腫瘤中某些特定的驅動蛋白，而使用CRISPR可以直接敲除掉相應的驅動基因。中國醫學科學院的Li Xinjian和浙江醫科大學的Lu Zhimin就通過CRISPR抑制了膠質瘤中常見的TERT突變，在小鼠中抑制了膠質瘤的生長[5]。

還有，像林奇綜合征、BRCA突變等遺傳因素造成的癌癥高危人群，如果能通過CRISPR技術修復他們體內的基因缺陷，也能有效降低他們的癌癥發病率。

參考文獻：

[1]. Gillmore, J. D., et al. (2021)."CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis." NewEngland Journal of Medicine.

[2]. Gertz, M. A., et al. (2015)."Diagnosis, Prognosis, and Therapy of TransthyretinAmyloidosis." J Am Coll Cardiol 66(21): 2451-2466.

[3]. Lu Y, Xue J,Deng T, et al. A phase I trial of PD-1 deficient engineered T cells withCRISPR/Cas9 in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. 2018.

[4]. Stadtmauer E A,Cohen A D, Weber K, et al. First-in-human assessment of feasibility and safetyof multiplexed genetic engineering of autologous T cells expressing NY-ESO-1TCR and CRISPR/Cas9 gene edited to eliminate endogenous TCR and PD-1 (NYCE Tcells) in advanced multiple myeloma (MM) and sarcoma[J]. 2019.

[5]. Li X , Qian X ,Wang B , et al. Programmable base editing of mutated TERT promoter inhibitsbrain tumour growth[J]. Nature Cell Biology, 2020, 22(3).

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