重組人血管內皮抑制素聯合免疫療法長期用藥，讓局晚期鱗狀NSCLC患者持久獲益

*僅供醫學專業人士閱讀參考

重組人血管內皮抑制素+化療+免疫的治療方案為局晚期鱗狀非小細胞肺癌患者提供新的治療選擇。

對于不可手術的局晚期非小細胞肺癌（NSCLC），同步放化療是標準治療選擇，但療效不盡如人意，臨床對新療法的需求迫切。非鱗狀NSCLC常存在EGFR、ALK等敏感基因突變，可以從靶向治療中獲益；但鱗狀NSCLC驅動基因突變率低，長期以來沒有合適的靶向藥物，主要依靠化療，而化療方案療效有限，這類患者存在大量未被滿足的治療需求^[1-3]。

近年來局晚期NSCLC治療進展迅速，臨床圍繞免疫聯合、抗血管生成聯合等等治療方案的探索，為局晚期NSCLC開辟了全新的研究思路。免疫治療存在有效率不高、獲益人群有限、缺乏精準標志物等問題^[4]，基礎研究顯示，PD-1抑制劑聯合重組人血管內皮抑制素具有協同作用，可顯著抑制腫瘤生長，效果優于PD-1抑制劑單藥治療，以重組人血管內皮抑制素為代表的抗血管生成聯合免疫治療，有望改善局晚期鱗狀NSCLC患者的預后^[5]。

本期“例例聲輝”分享一例局晚期鱗狀NSCLC伴淋巴結轉移患者，應用重組人血管內皮抑制素聯合信迪利單抗和化療，獲得部分緩解并持續緩解至今的治療案例。

患者基本情況

患者，女，65歲，2019年10月以咳嗽起病，多為干咳，逐漸加重。

輔助檢查：

2020年1月15日，胸部CT提示右肺下葉肺癌，右肺門及縱隔淋巴結轉移。腹部、腦核磁未見明確轉移病灶。2020年1月20日，骨掃描示右側第8后肋放射性濃聚，首先考慮外傷所致。

病理檢查：2020年1月16日，氣管鏡示右下葉支氣管新生物。病理檢查顯示為（右肺下葉支氣管）非小細胞癌，結合免疫組化，符合鱗狀細胞癌。免疫組化：NapsinA（-）， CK7（+）， CK5（+）， p63（+）， TTF-1（-）， CK（+）， p40（+）， ALK（Ventana）（-）， PD-L1（22C3）（腫瘤細胞80%+）。

圖1. 病理標本檢查補充報告單

最終診斷

右肺下葉鱗狀細胞癌伴右肺門及縱隔淋巴結轉移（cT3N2M0，IIIB期），ECOG評分為1分。

治療經過

2020年2月4日，患者開始接受抗血管生成藥物+化療+免疫檢查點抑制劑的聯合治療，具體方案為重組人血管內皮抑制素（210mg 泵入 d1-5 Q3W）+白蛋白結合型紫杉醇（300mg 靜滴 d1）+卡鉑（400mg 靜滴 d1）+信迪利單抗（200mg 靜滴 d4），持續6個周期。

治療2個周期后，CT顯示右肺下葉肺癌、右肺門及縱隔淋巴結轉移、右側胸腔積液，病灶較前相仿，療效評估為疾病穩定（SD）。治療4個周期后，CT顯示病灶較前略好轉，右側胸腔積液較前消失，療效評估為SD。治療6個周期后，CT顯示病灶范圍較前明顯縮小，療效評估為部分緩解（PR）。

圖2. 重組人血管內皮抑制素+化療+免疫檢查點抑制劑治療過程中的CT檢查結果

2020年3月2日至2021年3月6日的鱗癌抗原（SCC）、細胞角蛋白19（CYFRA21-1）、癌胚抗原變化如下圖所示。

圖3. SCC、CYFRA21-1、癌胚抗原的變化趨勢圖

2020年7月8日，患者開始接受抗血管生成藥物+免疫檢查點抑制劑的維持治療，具體用藥為重組人血管內皮抑制素（210mg 泵入 d1-5 Q3W）+信迪利單抗（200mg靜滴 d1），持續6個周期后，療效評估仍為部分緩解（PR）。

2020年8月24日至2020年9月27日，患者接受放療，具體劑量為：右肺病灶65Gy，縱隔腫大淋巴結60Gy，右肺門及縱隔淋巴結引流區50Gy。放療后的肺部CT顯示，病灶較前片好轉。維持治療過程中的肺部CT顯示，病灶較前大致相仿，右肺新發炎性病變，考慮放射性肺炎可能性大。患者接受維持治療至今。

圖4. 放療前后和維持治療中CT檢查結果

病例提供專家簡介

張國慶 教授

解放軍總醫院第一醫學中心腫瘤內科副主任醫師，博士

研究方向為肺癌、食管癌、頭頸部惡性腫瘤的免疫治療、精準靶向治療以及多學科綜合治療

CSCO黑色素瘤青年委員會常務委員

CSCO黑色素瘤專家委員會委員

北京癌癥防治學會肺癌免疫治療專業委員會常務委員

中國研究型醫院學會腫瘤專業委員會委員

中國研究型醫院學會分子腫瘤與免疫治療專業委員會委員

北京癌癥防治學會免疫治療不良事件管理專業委員會委員

專家點評

在局晚期NSCLC的治療領域，免疫聯合治療占據重要地位，但免疫治療的最佳搭檔目前仍未確定，雙免疫治療、免疫聯合化療、免疫聯合靶向治療等等方案層出不窮。多項臨床前研究顯示，重組人血管內皮抑制素可以誘導腫瘤血管正常化，改善腫瘤免疫微環境，促進抗腫瘤免疫應答，與PD-1抑制劑聯合使用可顯著減緩腫瘤生長速度，可能會起到1+1＞2的效果^[6-9]。

此外，重組人血管內皮抑制素還能全方位發揮抗血管生成的作用，重塑腫瘤異常的脈管系統、降低血管通透性，減少惡性漿膜腔積液的產生^[10]。

本例局晚期肺鱗癌患者一線采用重組人血管內皮抑制素聯合化療+免疫治療，可能由于免疫治療的起效時間偏慢，治療2周期后的療效并不顯著，在繼續用藥至4周期、6周期后，患者獲得了顯著的療效，胸腔積液消失，最后患者接受重組人血管內皮抑制素聯合PD-1單抗的維持治療，持續緩解至今。

圖5. 患者治療經過

對于抗血管藥物聯合PD-1的維持治療，一項評估在完成４周期一線含鉑化療無進展的NSCLC患者轉化為納武利尤單抗單藥或聯合貝伐珠單抗維持治療療效和安全性的研究顯示，聯合維持治療組中位PFS為37.1周，顯著優于免疫單藥維持治療（鱗癌中位PFS為16周、非鱗癌的中位PFS為21.4周），聯合治療組1年OS率為75%，且安全性耐受良好^[11]。

本例患者在一線治療取得PR的基礎上，采用PD-1單抗聯合重組人血管內皮抑制素進行維持治療，持續獲益至今，從真實世界角度看到了該聯合方案作為維持治療的潛在可能。

維持治療期間進行局部放療，多項研究證實放療聯合重組人血管內皮抑制素治療局晚期NSCLC可以展現出良好的療效和安全性^[12-14]。對于局晚期NSCLC的維持治療，雖有機遇，但挑戰重重，期待重組人血管內皮抑制素聯合免疫、放療在局晚期NSCLC維持治療領域的進一步探索，為局晚期NSCLC患者帶來更多獲益。

參考資料：

[1] Auperin A Le Pechoux C Rolland E et al. Meta-analysis of concomitantversus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lungcancer [J] . J Clin Oncol,2010,28(13):2181-2190.

[2] Curran WJ Jr Paulus R Langer CJ et al. Sequential vs. concurrentchemoradiation for stage Ⅲ non-small cell lung cancerrandomized phase Ⅲ trial RTOG 9410 [J] . J Nat CancInstit,2011,103(19):1452-1460.

[3] Vansteenkiste J De Ruysscher D Eberhardt WE et al. Early and locallyadvanced non-small-cell lung cancer NSCLC ESMO clinical practice guidelines fordiagnosis treatment and follow-up [J] .Ann Oncol,2013,24 Suppl 6:vi89-98.

[4] 吳鳳英, 周彩存. 肺癌免疫治療的現狀和未來展望[J]. 中國腫瘤外科雜志 2020年12卷3期, 185-187頁, CA,2020.

[5] 姜運峰,董曉鵬,趙小剛.PD-1單克隆抗體聯合血管內皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗腫瘤效應[J].山東大學學報(醫學版),2018,56(09):11-16.

[6] Pan JH, Zhu S, Huang J, et al. Monitoring the Process of Endostar-InducedTumor Vascular Normalization by Non-contrast Intravoxel Incoherent MotionDiffusion-Weighted MRI[J]. Frontiers in oncology, 8:524.

[7] Guo H, Liu Y, Gu J, et al. Endostatin inhibits the growth and migrationof 4T1 mouse breast cancer cells by skewing macrophage polarity toward the M1phenotype[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2016, 65(6): 677-688.

[8] 姜運峰,董曉鵬,趙小剛.PD-1單克隆抗體聯合血管內皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗腫瘤效應[J].山東大學學報(醫學版),2018,56(09):11-16.

[9] Manegold C, Dingemans A M C, Gray J E, et al. The potential of combinedimmunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC [J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(2): 194-207.

[10] Limaverde-Sousa G，Sternberg C，Ferreira CG． Antiangiogenesis beyond VEGFinhibition: a journey from antiangiogenic singletarget to broad-spectrum agents［J］.Cancer Treat Ｒev，2014，40 ( 4) : 548－557．

[11] Rizvi NA, Antonia SJ, Shepherd FA, et al. Nivolumab (Anti-PD-1;BMS-936558, ONO-4538) maintenance as monotherapy or in combination withbevacizumab (Bev) for non-small cell lung cancer (Nsclc) previously treatedwith chemotherapy. INT J RADIAT ONCOL,2014,90(5):S32.

[12] Shu-Ling Zhang , Cheng-Bo Han , Li Sun,et al.Efficacy and safety ofrecombinant human endostatin combined with radiotherapy or chemoradiotherapy inpatients with locally advanced non-small cell lung cancer: a pooledanalysis[J]. Radiat Oncol, 2020 Aug 24, 15(1):205.

[13] Yong Bao, Fang Peng, Qi-Chao Zhou, et al.Phase II trial of recombinanthuman endostatin in combination with concurrent chemoradiotherapy in patientswith stage III non-small-cell lung cancer[J]. Radiother Oncol, 2015 Feb,114(2):161-6.

[14] Zhai Y, Ma H, Hui Z, et al. HELPER study: A phase II trial of continuousinfusion of endostar combined with concurrent etoposide plus cisplatin andradiotherapy for treatment of unresectable stage III non-small-cell lung cancer[J]. Radiotherapy and Oncology, 2019, 131:27-34.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本