晚期非小細胞肺癌一線免疫方案大爆發：單藥、聯合、雙免各顯其能丨金陵肺癌專家帶你看2021ASCO

*僅供醫學專業人士閱讀參考

晚期非小細胞肺癌免疫治療方案有據可循。

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于6月4日至8日在線上舉行，作為腫瘤學界規模最大、受眾最多的盛會之一，每年都會向各界學者展示腫瘤領域最新的前沿進展。

“金陵肺癌專家團帶你看2021 ASCO”邀請南京大學醫學院附屬金陵醫院的專家團隊，從不同角度對肺癌重磅研究進行精彩解讀，傳遞前沿動態。

在此，東部戰區總醫院呂鏜鋒教授、張方教授，為大家帶來“晚期非小細胞肺癌一線免疫方案大爆發，單藥、聯合、雙免各顯其能”的分享，“醫學界”擇其要點，以饗讀者。

在今年的ASCO大會上，免疫、化療耐藥后治療策略的問題主要涉及三個研究，分別是尼達尼布＋多西他賽二線治療免疫聯合化療治療失敗的肺腺癌患者（摘要號：9033）、帕博利珠單抗（K藥）＋二線化療方案治療PD-1/L1單抗耐藥（摘要號：9073）和卡瑞利珠單抗＋化療序貫阿帕替尼二線治療化療失敗的非小細胞肺癌（NSCLC）（摘要號：e21051）。那么，晚期肺癌一線免疫治療有哪些新進展？

Abstract 9000：Checkmate9LA 2年數據更新

在2021年的ASCO大會上，涉及到晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線免疫治療方案的研究包括Abstract 9000、Abstract 9001、Abstract 9016、Abstract 9034、Abstract 9060、Abstract 9085、Abstract e21072、Abstract 9038、Abstract 9091、Abstract 9085、Abstract 9059、Abstract 9102。那么，這些研究代表了晚期NSCLC一線治療的哪些探索方向呢？且看接下來的盤點。

在既往所發表的CheckMate 9LA 的Ⅲ期隨機對照研究的結果中，對于無EGFR、ALK基因突變的轉移性NSCLC中，一線使用納武利尤單抗（NIVO）＋伊匹木單抗（IPI）聯合2個周期的化療相比標準的4個周期的化療，顯著提高了患者的總生存（OS）、無進展生存期（PFS）以及客觀緩解率（ORR）。在此，主要對該研究進行了2年隨訪之后的療效和安全性數據予以更新，觀察患者是否能夠持久獲益，并且對由于使用納武利尤單抗＋伊匹木單抗＋化療出現治療不良反應而導致研究中斷患者的事后療效予以分析。

CheckMate 9LA研究設計

2年隨訪時間中患者的后續治療情況

1.所有隨機人群的2年中位OS更新：NIVO+IPI+化療組更優，腦轉移患者可用

在2年的隨訪時間中，NIVO+IPI+化療組和化療組的中位OS分別為15.8個月和11.0個月，P=0.72（0.61-0.86），兩組1年的OS率分別為63%vs47%，2年的OS率分別為38%和26%。在2年隨訪時間之后，患者的中位OS時間相比中期分析時候更長。

在亞組分析中顯示腦轉移患者的OS獲益趨勢明顯，提示NIVO+IPI+化療一線治療方案對于腦轉移患者可行。此外，吸煙的患者相比不吸煙的患者更能從NIVO+IPI+化療方案中獲益。

所有隨機人群2年OS更新

2年隨訪時間之后的OS亞組分析

2.2年隨訪后的PFS、ORR和DOR：NIVO+IPI+化療組更高、更長

在2年的隨訪時間中，NIVO+IPI+化療組和化療組的中位PFS分別是6.7個月和5.3個月［風險比（HR）為0.67（0.56-0.79）］，1年和2年的PFS率分別為33% vs 19%和20% vs 8%；兩組的ORR分別為38.0%（137例）vs 25.4%（91例），兩組的中位緩解持續時間（DoR）分別為13.0個月vs 5.6個月，1年和2年持續出現治療反應的患者比例分別為52% vs 24%和34% vs 12%。

2年隨訪后的PFS、ORR和DOR

3.探索性研究結果：不同PD-L1表達情況患者的有效性不同

研究結果如圖所示，提示在臨床治療之前需要進行PD-L1的檢測。

2年隨訪后的探索性研究結果

4.安全性結果：NIVO+IPI+化療組治療相關不良反應發生率更高，但是停藥比例不高

在2年的隨訪時間之后，任何級別以及≥3級不良反應，NIVO+IPI+化療組和化療組分別為92例vs 88例和48例vs 38例。兩組因治療相關不良反應導致的停藥患者數，在任何級別以及≥3級不良反應中分別為17例vs 6例和14例vs 3例。NIVO+IPI+化療組的治療不良反應主要出現在前兩個療程。

2年隨訪后的兩組安全性結果

5.因NIVO+IPI+化療組不良反應而停藥患者的療效結果

在事后分析中，此類患者的中位OS為27.5個月，2年OS率為54%，ORR為51%（31例），在治療中斷后的中位DoR為14.5個月，1年后維持治療反應的患者比例為56%。表明雖然治療中斷，但是，NIVO+IPI+化療的治療方案能讓患者持續獲益。

因NIVO+IPI+化療組不良反應而停藥患者的療效結果

總之，研究結果顯示，即使是在2年的隨訪時間之后，NIVO+IPI+化療的治療方案相比單純化療，在生存獲益和療效獲益上均更優，而且能讓患者持續獲益。該方案或可成為晚期NSCLC一線治療的選擇。

Abstract 9001：化免聯合vs免疫單藥一線治療PD-L1 1%～49%晚期NSCLC，孰優孰劣？

一直以來，對于無驅動基因突變的晚期／轉移性的NSCLC，在進行分子和PD-L1免疫組化檢測后顯示PD-L1表達為 1%～49%的患者，究竟選擇免疫聯合化療還是單純免疫治療頗存爭議。因此，來自美國食品藥品監督管理局（FDA）的Oladimeji Akinboro教授團隊設計了該研究。

從FDA已經批準的用于無驅動基因突變且PD-L1表達為 1%～49%的晚期／轉移性NSCLC的化療聯合免疫和單純免疫的隨機對照研究中匯集數據。通過對研究方案進行篩選，最終化療聯合免疫組為639例患者，單純免疫組為529例患者。

研究設計

所納入的研究一覽

研究流程

1.PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者的OS和PFS結果：化療聯合免疫組更高

對于PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者，化療聯合免疫和單純免疫治療，患者的中位OS分別為21.4個月和14.5個月，HR（95%CI）為0.68（0.52，0.90）。PFS結果亦是如此，兩組的中位PFS為7.7個月vs 4.2個月，HR（95%CI）為0.60（0.48，0.76）。

PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者的OS結果

PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者的PFS結果

2.PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者的OS亞組分析結果

對于PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者，OS亞組分析結果顯示，對于75歲以上人群，并不太能從化療聯合免疫中得到OS獲益。此外，ECOG評分為1的患者相比評分為0的患者更具獲益趨勢。

PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者的OS亞組分析結果

3.PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者的PFS亞組分析結果

對于PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者，PFS亞組分析結果顯示，不吸煙人群更能從化療聯合免疫中得到PFS獲益，此外，75歲以上患者亦難從化療聯合免疫中得到PFS獲益。

PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者的PFS亞組分析結果

總之，這是一個回顧性的臨床研究，存在一定的偏倚，亦未對安全性結果進行分析。不過，對于年齡在65～74歲之前，ECOG評分為1的PD-L1表達為 1%～49%NSCLC患者，更能從免疫聯合化療的方案中得到OS、PFS獲益，但是并不能認為對于75歲以上人群，使用免疫聯合化療相比單純免疫治療療效更差。

Abstract 9016：Checkmate227 4年生存率再次更新數據

Checkmate227研究入組的為未經系統治療亦無驅動基因突變的晚期／復發的NSCLC，對于合并腦轉移的患者，亦未對腦轉移進行治療。患者根據PD-L1的表達情況，劃分為PD-L1≥1%（1189例）和PD-L1<1%（550例）兩組，再將兩組患者按照1:1:1的比例隨機分入NIVO+IPI、化療和NIVO組。

Checkmate227研究設計

1.總生存數據：PD-L1≥1%人群的腺癌患者、PD-L1≥50%的總體患者以及PD-L1<1%人群的鱗癌患者的OS獲益更明顯

在非鱗NSCLC患者中，NIVO+IPI組的OS獲益更大［NIVO+IPI vs化療HR（95%CI）0.81（0.67-0.99）］。在PD-L1≥50% 的人群匯總，NIVO+IPI組相比而言，總體獲益更為明顯，NIVO+IPI組、NIVO組、化療組3年和4年的OS率為43% vs 36% vs 26%和37% vs 26% vs 20%［NIVO+IPI vs 化療HR為0.66（0.52-0.84）。

在PD-L1<1%人群中，鱗癌患者使用NIVO+IPI的OS獲益更大［NIVO+IPI vs化療HR（95%CI）0.53（0.34-0.84）］。

PD-L1≥1%人群的OS結果

PD-L1≥50%人群的OS結果

PD-L1<1%人群的OS結果

1.DoR時間：PD-L1≥50% 的人群使用NIVO+IPI治療最長

對于DoR而言，PD-L1≥1%、PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群，使用NIVO+IPI治療后的中位DoR時間分別為23.2個月（95%CI：15.5-33.9）、31.8個月（95%CI：20.7-51.2）和18.0個月（95%CI：12.4-33.2）。

4年隨訪之后的DoR結果

2.因NIVO+IPI毒副反應中斷治療患者的療效結果

事后分析中顯示，PD-L1≥1%的人群中有66例患者（17%）因NIVO+IPI的毒副反應而導致治療中斷，而此類人群3年和4年的OS率均高于所有使用NIVO+IPI的隨機化人群，分別為48%vs33%和44%vs29%，中位OS為30.6個月，ORR為53%（35例），中斷治療的中位DoR位52.6個月，而在中斷治療之后具備治療反應超過3年的患者為53％。

因NIVO+IPI毒副反應中斷治療患者的療效結果

總之，此次Checkmate227研究4年OS結果的更新，為晚期NSCLC一線治療使用NIVO+IPI再添力證，在PD-L1≥1%和PD-L1<1%的人群中使用NIVO+IPI vs化療患者的4年OS率分別為29%vs18%和24%vs10%，而且，在PD-L1≥1%的人群中，即使NIVO+IPI的治療中斷，仍然有半數左右的患者具備超過3年的治療反應。

壁報Abstract 9034＋Abstract 9060+ Abstract 9085: 匯總小結

Abstract 9034顯示阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗＋化療（卡鉑＋培美曲賽）治療非鱗NSCLC的ORR為35.71%，1年PFS和OS分別為55.27%和82.90%，不過3例患者出現死亡，在臨床使用該方案時應該慎重；

Abstract 9060顯示PD-1/CTLA-4雙抗＋化療一線治療NSCLC，中位PFS達到5.9個月（95%CI:5.3;8.7）,中位OS尚未達到，12個月和15個月的OS率均為74.9%，ORR超過50%，疾病控制率（DCR）為87.7%，該方案對于PD-L1≥1%和鱗癌患者療效更為突出；

Abstract 9085顯示Cemiplimab單藥一線治療NSCLC，控腦效果可觀，使用Cemiplimab單藥治療的腦轉移患者，中位OS為18.7個月，中位PFS為10.4個月，ORR為41.2%。特別是對于PD-L1≥50%且基線腦轉移狀態穩定的患者，Cemiplimab單藥更為明顯。

Abstract e21072研究：Penpulimab聯合安羅替尼一線治療晚期非鱗NSCLC

這是來自國內的上海胸科醫院韓寶惠教授團隊的研究，Penpulimab是直接針對PD-1的人源的IgG1單克隆抗體，其特異之處在于可消除受體Fc片段介導的ADCC或CDC效應，

具有抗原-抗體的結合-解離速率慢、受體占用率高的特點，而安羅替尼作為多靶點的TKI抑制劑，在ALTER0303的Ⅲ期研究中顯示可以顯著延長晚期NSCLC的總生存，那么，兩者聯合究竟如何呢，這就是本研究的議題。

截至2021年1月13日，研究一共納入了26例無驅動基因突變的IIIB/IIIC/IV的非鱗NSCLC患者，予以Penpulimab（200mg Q3W）聯合安羅替尼（12mg QD）治療，中位治療持續時間為3.5個月。

研究結果顯示最終21例患者至少有1處可評估的腫瘤病灶，ORR為57.1%，DCR為90.5%，中位PFS尚未達到，11例出現治療反應的患者具備持續的療效。在安全性方面，在53.8%的患者中出現治療相關不良反應（TRAEs），總體可控。

總之，對于局部晚期／轉移性NSCLC，在一線治療采用Penpulimab聯合安羅替尼，具備明確的療效且安全可控，或可為局部晚期／轉移性NSCLC提供去化療的解決方案。

Abstract 9038: KEYNOTE598研究－對于PD-L1 TPS≥50%的轉移性NSCLC患者使用帕博利珠單抗（pembro）＋IPI與pembro＋安慰劑的患者生活質量對比性研究

在KEYNOTE598的Ⅲ期研究中，對于無驅動基因突變的PD-L1 TPS≥50%的未經治療的轉移性NSCLC患者，pembro＋IPI相比pembro＋安慰劑并不能延長患者的OS和PFS，而且，不良反應的發生率更高。在此，主要對該研究中的患者匯報的結果（PRO）予以報道。

研究結果顯示，截至2020年9月1日，對于KEYNOTE598研究中的PRO部分，pembro＋IPI和pembro＋安慰劑分別入組了280例患者。結果顯示，兩組隨訪期間的平均QLQ-C30 全球健康狀態／生活質量（GHS/QoL）分數相似，而且，兩組從基線到第18周的最小二乘（LS）平均值（95%CI）GHS/QoL 均有改善［pembro＋IPI：3.7（0.9-6.5）；pembro＋安慰劑：4.1（1.4-6.9）］，組間無顯著差異。

咳嗽、胸痛、呼吸困難的中位消除時間（TTD），在pembro＋IPI尚未達到，而pembro＋安慰劑為20.0個月。

總之，對于無驅動基因突變的PD-L1 TPS≥50%的未經治療的轉移性NSCLC患者，pembro＋IPI和pembro＋安慰劑的治療方案，所帶來的健康相關QoL和TTD并不存在顯著差異。

Abstract 9091: 對于PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者一線使用帕博利珠單抗的真實世界的研究：法國雙視的多中心研究－ESCKEYP研究

該研究旨在明確對于PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者，在真實世界一線使用pembro的療效結果。

結果顯示，研究一共納入了33個中心的845例患者，截至2020年12月31日，對于可評估的783例患者而言，完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展的患者比例分別為4.7%、42.6%、24.1%和28.6%，588例（69.6%）的患者中斷了pembro的治療，390例（66.4%）出現了首次的疾病進展，其中320例患者（82.1%）接受了二線治療，主要為含鉑化療（90.6%）。

在經歷了中位25.8個月的隨訪之后，中位PFS和中位OS分別為8.2個月和22.6個月，6、12、18個月的生存率為76.8%、64.8%和54.3%。48%的患者出現了835例次不良反應。

總之，盡管患者的篩選并非那么嚴格，但是pembro作為單藥在患者腫瘤縮小、PFS、OS上與之前關鍵的臨床試驗相似。

Abstract 9085: 對于驅動基因突變的NSCLC患者采用化療聯合免疫檢查點抑制劑治療的探索－來自加利福利亞大學肺癌的回顧性研究

加利福利亞大學的研究者，回顧了具備驅動基因突變的NSCLC患者，采取化療和化療＋免疫檢查點抑制劑治療的研究結果，并予分析。

結果顯示，研究一共納入了125例患者，采用化療和化療＋免疫檢查點抑制劑治療的分別為70例和55例，兩組中位PFS分別為225天和219天（HR 1.07, P＝0.72574），中位OS分別為555天和553天（HR 0.80, P＝0.38655）。

各組中，僅有KRAS突變組和現在／既往吸煙患者的化療＋免疫檢查點抑制劑治療的中位PFS在數值上長于化療組。

研究結果

總之，對于驅動基因陽性的NSCLC，采用免疫檢查點抑制劑＋化療相比化療，在總體人群中并不能帶來生存獲益。

Abstract 9059:對于 PD-L1 ≥50%的合并腦轉移的晚期NSCLC患者采用Cemiplimab作為一線治療的探索－EMPOWER-Lung 1亞組分析結果

在Ⅲ期的EMPOWER-Lung 1研究中，對于PD-L1 ≥50%的晚期NSCLC患者，Cemiplimab相比化療，給患者帶來顯著的生存獲益和可接受的安全性。

值得注意的是EMPOWER-Lung 1研究中，基線時即具備腦轉移的患者，這些患者在臨床試驗中的代表性不足，不過，在已發表的單隊列研究探索性分析中表明，免疫治療對這一患者群體有益。在此，研究者對EMPOWER-Lung 1研究中合并腦轉移患者群體進行分析。

研究結果顯示，在隨機分組之前，一共有68/563例患者在基線時具備穩定的腦轉移，按照1:1被隨機分入Cemiplimab組和化療組，具備類似的中位隨訪時間。

根據獨立審查委員會的研究，Cemiplimab組和化療組患者中位OS 18.7個月vs11.7個月，中位PFS10.4個月vs5.3個月，ORR為41.2%vs8.8％。在治療過程中，2例（5.9%）和4例（11.8%）采取Cemiplimab和化療治療的患者出現中樞神經系統進展，9例（26.5%）和15例（44.1%）采取Cemiplimab和化療治療的患者出現中樞神經系統外的進展。

EMPOWER-Lung 1研究腦轉移亞組分析結果

總之，研究結果顯示，對于PD-L1 ≥50%的合并腦轉移的晚期NSCLC患者，一線治療采用Cemiplimab相比化療，給患者帶來更多的OS、PFS和ORR獲益。對于此類患者，Cemiplimab或可成為優選治療。

Abstract 9102: 對于≥65歲的晚期肺鱗癌患者，替雷利珠單抗＋化療相比化療作為一線治療的探索－RATIONALE307研究

眾所周知，替雷利珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，對PD-1具有高度的親和力和特異性，在晚期肺癌中展示出了抗腫瘤活性。

對此，研究者進行了一項Ⅲ期、多中心、隨機開放標簽的研究（NCT03594747），以評估替雷利珠單抗聯合化療在晚期鱗狀NSCLC患者中的安全性和有效性，正如此前報道，替雷利珠單抗能顯著改善PFS，并且顯著降低進展風險。在此，研究對65歲及以上人群的亞組分析結果予以報道。

研究結果顯示，一共有127例≥65歲的晚期肺鱗癌患者進入了隨機研究（A組替雷利珠單抗＋紫杉醇＋卡鉑；B組替雷利珠單抗＋白蛋白紫杉醇＋化療；C組紫杉醇＋卡鉑）。

不論是PFS、ORR，A、B兩組均高于C組。在安全性方面，三組≥3級的TRAEs分別為33例（84.6%）、44例（84.6%）和28例（82.4%），這些安全性結果與≥18歲人群組相似。

研究結果

總之，免疫聯合化療可以作為晚期NSCLC鱗癌患者中各類人群的一線治療方式。

專家簡介

呂鏜烽 教授

• 東部戰區總醫院呼吸科副主任，博士研究生導師

• 美國德州理工大學訪問學者

• TLCR雜志副主編

• 中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員

• 中華醫學會呼吸分會慢阻肺聯盟委員

• CSCO臨床數據專業委員會委員

• 中國肺癌防治聯盟預防委員會委員

• 中國肺癌防治聯盟青年委員會委員

• 江蘇省醫學會呼吸分會委員兼學術秘書

• 江蘇省醫師協會呼吸分會委員

• 江蘇省醫師協會呼吸分會肺癌學組副組長

• 江蘇研究型醫院學會肺結節與肺癌MDT專委會常委

• 江蘇省康復醫學會呼吸康復委員會委員

• 江蘇省醫學會呼吸分會肺癌學組秘書

• 腫瘤學年鑒（中文版）秘書

張 方 教授

• 留美醫學博士后，東部戰區總醫院呼吸內科副主任醫師

• 南京大學醫學院副教授，碩士導師

• Mayo Clinic客座教授

• 美國Duke大學醫學研究中心級訪問學者

• 江蘇省“333”人才工程培養對象

• 南京軍區122人才工程培養對象

• 中華醫學會變態反應學分會呼吸過敏學組委員

• 江蘇省醫學會呼吸內科分會哮喘學組委員

• 以肺部腫瘤、哮喘以及肺部感染為主要研究方向，在肺癌診治、難治性哮喘和重癥感染救治方面有著豐富的臨床經驗。主持研究國家自然科學基金面上項目3項，發表SCI論文10 余篇，國內核心統計源期刊論文50余篇，獲得全軍科技進步三等獎1項。2012年榮獲劉 志紅青年醫學獎

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