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晚期非小細胞肺癌免疫治療方案有據可循。
2021年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會于6月4日至8日在線上舉行,作為腫瘤學界規模最大、受眾最多的盛會之一,每年都會向各界學者展示腫瘤領域最新的前沿進展。
“金陵肺癌專家團帶你看2021 ASCO”邀請南京大學醫學院附屬金陵醫院的專家團隊,從不同角度對肺癌重磅研究進行精彩解讀,傳遞前沿動態。
在此,東部戰區總醫院呂鏜鋒教授、張方教授,為大家帶來“晚期非小細胞肺癌一線免疫方案大爆發,單藥、聯合、雙免各顯其能”的分享,“醫學界”擇其要點,以饗讀者。
在今年的ASCO大會上,免疫、化療耐藥后治療策略的問題主要涉及三個研究,分別是尼達尼布+多西他賽二線治療免疫聯合化療治療失敗的肺腺癌患者(摘要號:9033)、帕博利珠單抗(K藥)+二線化療方案治療PD-1/L1單抗耐藥(摘要號:9073)和卡瑞利珠單抗+化療序貫阿帕替尼二線治療化療失敗的非小細胞肺癌(NSCLC)(摘要號:e21051)。那么,晚期肺癌一線免疫治療有哪些新進展?
Abstract 9000:Checkmate9LA 2年數據更新
在2021年的ASCO大會上,涉及到晚期非小細胞肺癌(NSCLC)一線免疫治療方案的研究包括Abstract 9000、Abstract 9001、Abstract 9016、Abstract 9034、Abstract 9060、Abstract 9085、Abstract e21072、Abstract 9038、Abstract 9091、Abstract 9085、Abstract 9059、Abstract 9102。那么,這些研究代表了晚期NSCLC一線治療的哪些探索方向呢?且看接下來的盤點。
在既往所發表的CheckMate 9LA 的Ⅲ期隨機對照研究的結果中,對于無EGFR、ALK基因突變的轉移性NSCLC中,一線使用納武利尤單抗(NIVO)+伊匹木單抗(IPI)聯合2個周期的化療相比標準的4個周期的化療,顯著提高了患者的總生存(OS)、無進展生存期(PFS)以及客觀緩解率(ORR)。在此,主要對該研究進行了2年隨訪之后的療效和安全性數據予以更新,觀察患者是否能夠持久獲益,并且對由于使用納武利尤單抗+伊匹木單抗+化療出現治療不良反應而導致研究中斷患者的事后療效予以分析。
CheckMate 9LA研究設計
2年隨訪時間中患者的后續治療情況
1.所有隨機人群的2年中位OS更新:NIVO+IPI+化療組更優,腦轉移患者可用
在2年的隨訪時間中,NIVO+IPI+化療組和化療組的中位OS分別為15.8個月和11.0個月,P=0.72(0.61-0.86),兩組1年的OS率分別為63%vs47%,2年的OS率分別為38%和26%。在2年隨訪時間之后,患者的中位OS時間相比中期分析時候更長。
在亞組分析中顯示腦轉移患者的OS獲益趨勢明顯,提示NIVO+IPI+化療一線治療方案對于腦轉移患者可行。此外,吸煙的患者相比不吸煙的患者更能從NIVO+IPI+化療方案中獲益。
所有隨機人群2年OS更新
2年隨訪時間之后的OS亞組分析
2.2年隨訪后的PFS、ORR和DOR:NIVO+IPI+化療組更高、更長
在2年的隨訪時間中,NIVO+IPI+化療組和化療組的中位PFS分別是6.7個月和5.3個月[風險比(HR)為0.67(0.56-0.79)],1年和2年的PFS率分別為33% vs 19%和20% vs 8%;兩組的ORR分別為38.0%(137例)vs 25.4%(91例),兩組的中位緩解持續時間(DoR)分別為13.0個月vs 5.6個月,1年和2年持續出現治療反應的患者比例分別為52% vs 24%和34% vs 12%。
2年隨訪后的PFS、ORR和DOR
3.探索性研究結果:不同PD-L1表達情況患者的有效性不同
研究結果如圖所示,提示在臨床治療之前需要進行PD-L1的檢測。
2年隨訪后的探索性研究結果
4.安全性結果:NIVO+IPI+化療組治療相關不良反應發生率更高,但是停藥比例不高
在2年的隨訪時間之后,任何級別以及≥3級不良反應,NIVO+IPI+化療組和化療組分別為92例vs 88例和48例vs 38例。兩組因治療相關不良反應導致的停藥患者數,在任何級別以及≥3級不良反應中分別為17例vs 6例和14例vs 3例。NIVO+IPI+化療組的治療不良反應主要出現在前兩個療程。
2年隨訪后的兩組安全性結果
5.因NIVO+IPI+化療組不良反應而停藥患者的療效結果
在事后分析中,此類患者的中位OS為27.5個月,2年OS率為54%,ORR為51%(31例),在治療中斷后的中位DoR為14.5個月,1年后維持治療反應的患者比例為56%。表明雖然治療中斷,但是,NIVO+IPI+化療的治療方案能讓患者持續獲益。
因NIVO+IPI+化療組不良反應而停藥患者的療效結果
總之,研究結果顯示,即使是在2年的隨訪時間之后,NIVO+IPI+化療的治療方案相比單純化療,在生存獲益和療效獲益上均更優,而且能讓患者持續獲益。該方案或可成為晚期NSCLC一線治療的選擇。
Abstract 9001:化免聯合vs免疫單藥一線治療PD-L1 1%~49%晚期NSCLC,孰優孰劣?
一直以來,對于無驅動基因突變的晚期/轉移性的NSCLC,在進行分子和PD-L1免疫組化檢測后顯示PD-L1表達為 1%~49%的患者,究竟選擇免疫聯合化療還是單純免疫治療頗存爭議。因此,來自美國食品藥品監督管理局(FDA)的Oladimeji Akinboro教授團隊設計了該研究。
從FDA已經批準的用于無驅動基因突變且PD-L1表達為 1%~49%的晚期/轉移性NSCLC的化療聯合免疫和單純免疫的隨機對照研究中匯集數據。通過對研究方案進行篩選,最終化療聯合免疫組為639例患者,單純免疫組為529例患者。
研究設計
所納入的研究一覽
研究流程
1.PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者的OS和PFS結果:化療聯合免疫組更高
對于PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者,化療聯合免疫和單純免疫治療,患者的中位OS分別為21.4個月和14.5個月,HR(95%CI)為0.68(0.52,0.90)。PFS結果亦是如此,兩組的中位PFS為7.7個月vs 4.2個月,HR(95%CI)為0.60(0.48,0.76)。
PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者的OS結果
PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者的PFS結果
2.PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者的OS亞組分析結果
對于PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者,OS亞組分析結果顯示,對于75歲以上人群,并不太能從化療聯合免疫中得到OS獲益。此外,ECOG評分為1的患者相比評分為0的患者更具獲益趨勢。
PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者的OS亞組分析結果
3.PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者的PFS亞組分析結果
對于PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者,PFS亞組分析結果顯示,不吸煙人群更能從化療聯合免疫中得到PFS獲益,此外,75歲以上患者亦難從化療聯合免疫中得到PFS獲益。
PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者的PFS亞組分析結果
總之,這是一個回顧性的臨床研究,存在一定的偏倚,亦未對安全性結果進行分析。不過,對于年齡在65~74歲之前,ECOG評分為1的PD-L1表達為 1%~49%NSCLC患者,更能從免疫聯合化療的方案中得到OS、PFS獲益,但是并不能認為對于75歲以上人群,使用免疫聯合化療相比單純免疫治療療效更差。
Abstract 9016:Checkmate227 4年生存率再次更新數據
Checkmate227研究入組的為未經系統治療亦無驅動基因突變的晚期/復發的NSCLC,對于合并腦轉移的患者,亦未對腦轉移進行治療。患者根據PD-L1的表達情況,劃分為PD-L1≥1%(1189例)和PD-L1<1%(550例)兩組,再將兩組患者按照1:1:1的比例隨機分入NIVO+IPI、化療和NIVO組。
Checkmate227研究設計
1.總生存數據:PD-L1≥1%人群的腺癌患者、PD-L1≥50%的總體患者以及PD-L1<1%人群的鱗癌患者的OS獲益更明顯
在非鱗NSCLC患者中,NIVO+IPI組的OS獲益更大[NIVO+IPI vs化療HR(95%CI)0.81(0.67-0.99)]。在PD-L1≥50% 的人群匯總,NIVO+IPI組相比而言,總體獲益更為明顯,NIVO+IPI組、NIVO組、化療組3年和4年的OS率為43% vs 36% vs 26%和37% vs 26% vs 20%[NIVO+IPI vs 化療HR為0.66(0.52-0.84)。
在PD-L1<1%人群中,鱗癌患者使用NIVO+IPI的OS獲益更大[NIVO+IPI vs化療HR(95%CI)0.53(0.34-0.84)]。
PD-L1≥1%人群的OS結果
PD-L1≥50%人群的OS結果
PD-L1<1%人群的OS結果
1.DoR時間:PD-L1≥50% 的人群使用NIVO+IPI治療最長
對于DoR而言,PD-L1≥1%、PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群,使用NIVO+IPI治療后的中位DoR時間分別為23.2個月(95%CI:15.5-33.9)、31.8個月(95%CI:20.7-51.2)和18.0個月(95%CI:12.4-33.2)。
4年隨訪之后的DoR結果
2.因NIVO+IPI毒副反應中斷治療患者的療效結果
事后分析中顯示,PD-L1≥1%的人群中有66例患者(17%)因NIVO+IPI的毒副反應而導致治療中斷,而此類人群3年和4年的OS率均高于所有使用NIVO+IPI的隨機化人群,分別為48%vs33%和44%vs29%,中位OS為30.6個月,ORR為53%(35例),中斷治療的中位DoR位52.6個月,而在中斷治療之后具備治療反應超過3年的患者為53%。
因NIVO+IPI毒副反應中斷治療患者的療效結果
總之,此次Checkmate227研究4年OS結果的更新,為晚期NSCLC一線治療使用NIVO+IPI再添力證,在PD-L1≥1%和PD-L1<1%的人群中使用NIVO+IPI vs化療患者的4年OS率分別為29%vs18%和24%vs10%,而且,在PD-L1≥1%的人群中,即使NIVO+IPI的治療中斷,仍然有半數左右的患者具備超過3年的治療反應。
壁報Abstract 9034+Abstract 9060+ Abstract 9085: 匯總小結
Abstract 9034顯示阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療(卡鉑+培美曲賽)治療非鱗NSCLC的ORR為35.71%,1年PFS和OS分別為55.27%和82.90%,不過3例患者出現死亡,在臨床使用該方案時應該慎重;
Abstract 9060顯示PD-1/CTLA-4雙抗+化療一線治療NSCLC,中位PFS達到5.9個月(95%CI:5.3;8.7),中位OS尚未達到,12個月和15個月的OS率均為74.9%,ORR超過50%,疾病控制率(DCR)為87.7%,該方案對于PD-L1≥1%和鱗癌患者療效更為突出;
Abstract 9085顯示Cemiplimab單藥一線治療NSCLC,控腦效果可觀,使用Cemiplimab單藥治療的腦轉移患者,中位OS為18.7個月,中位PFS為10.4個月,ORR為41.2%。特別是對于PD-L1≥50%且基線腦轉移狀態穩定的患者,Cemiplimab單藥更為明顯。
Abstract e21072研究:Penpulimab聯合安羅替尼一線治療晚期非鱗NSCLC
這是來自國內的上海胸科醫院韓寶惠教授團隊的研究,Penpulimab是直接針對PD-1的人源的IgG1單克隆抗體,其特異之處在于可消除受體Fc片段介導的ADCC或CDC效應,
具有抗原-抗體的結合-解離速率慢、受體占用率高的特點,而安羅替尼作為多靶點的TKI抑制劑,在ALTER0303的Ⅲ期研究中顯示可以顯著延長晚期NSCLC的總生存,那么,兩者聯合究竟如何呢,這就是本研究的議題。
截至2021年1月13日,研究一共納入了26例無驅動基因突變的IIIB/IIIC/IV的非鱗NSCLC患者,予以Penpulimab(200mg Q3W)聯合安羅替尼(12mg QD)治療,中位治療持續時間為3.5個月。
研究結果顯示最終21例患者至少有1處可評估的腫瘤病灶,ORR為57.1%,DCR為90.5%,中位PFS尚未達到,11例出現治療反應的患者具備持續的療效。在安全性方面,在53.8%的患者中出現治療相關不良反應(TRAEs),總體可控。
總之,對于局部晚期/轉移性NSCLC,在一線治療采用Penpulimab聯合安羅替尼,具備明確的療效且安全可控,或可為局部晚期/轉移性NSCLC提供去化療的解決方案。
Abstract 9038: KEYNOTE598研究-對于PD-L1 TPS≥50%的轉移性NSCLC患者使用帕博利珠單抗(pembro)+IPI與pembro+安慰劑的患者生活質量對比性研究
在KEYNOTE598的Ⅲ期研究中,對于無驅動基因突變的PD-L1 TPS≥50%的未經治療的轉移性NSCLC患者,pembro+IPI相比pembro+安慰劑并不能延長患者的OS和PFS,而且,不良反應的發生率更高。在此,主要對該研究中的患者匯報的結果(PRO)予以報道。
研究結果顯示,截至2020年9月1日,對于KEYNOTE598研究中的PRO部分,pembro+IPI和pembro+安慰劑分別入組了280例患者。結果顯示,兩組隨訪期間的平均QLQ-C30 全球健康狀態/生活質量(GHS/QoL)分數相似,而且,兩組從基線到第18周的最小二乘(LS)平均值(95%CI)GHS/QoL 均有改善[pembro+IPI:3.7(0.9-6.5);pembro+安慰劑:4.1(1.4-6.9)],組間無顯著差異。
咳嗽、胸痛、呼吸困難的中位消除時間(TTD),在pembro+IPI尚未達到,而pembro+安慰劑為20.0個月。
總之,對于無驅動基因突變的PD-L1 TPS≥50%的未經治療的轉移性NSCLC患者,pembro+IPI和pembro+安慰劑的治療方案,所帶來的健康相關QoL和TTD并不存在顯著差異。
Abstract 9091: 對于PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者一線使用帕博利珠單抗的真實世界的研究:法國雙視的多中心研究-ESCKEYP研究
該研究旨在明確對于PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者,在真實世界一線使用pembro的療效結果。
結果顯示,研究一共納入了33個中心的845例患者,截至2020年12月31日,對于可評估的783例患者而言,完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展的患者比例分別為4.7%、42.6%、24.1%和28.6%,588例(69.6%)的患者中斷了pembro的治療,390例(66.4%)出現了首次的疾病進展,其中320例患者(82.1%)接受了二線治療,主要為含鉑化療(90.6%)。
在經歷了中位25.8個月的隨訪之后,中位PFS和中位OS分別為8.2個月和22.6個月,6、12、18個月的生存率為76.8%、64.8%和54.3%。48%的患者出現了835例次不良反應。
總之,盡管患者的篩選并非那么嚴格,但是pembro作為單藥在患者腫瘤縮小、PFS、OS上與之前關鍵的臨床試驗相似。
Abstract 9085: 對于驅動基因突變的NSCLC患者采用化療聯合免疫檢查點抑制劑治療的探索-來自加利福利亞大學肺癌的回顧性研究
加利福利亞大學的研究者,回顧了具備驅動基因突變的NSCLC患者,采取化療和化療+免疫檢查點抑制劑治療的研究結果,并予分析。
結果顯示,研究一共納入了125例患者,采用化療和化療+免疫檢查點抑制劑治療的分別為70例和55例,兩組中位PFS分別為225天和219天(HR 1.07, P=0.72574),中位OS分別為555天和553天(HR 0.80, P=0.38655)。
各組中,僅有KRAS突變組和現在/既往吸煙患者的化療+免疫檢查點抑制劑治療的中位PFS在數值上長于化療組。
研究結果
總之,對于驅動基因陽性的NSCLC,采用免疫檢查點抑制劑+化療相比化療,在總體人群中并不能帶來生存獲益。
Abstract 9059:對于 PD-L1 ≥50%的合并腦轉移的晚期NSCLC患者采用Cemiplimab作為一線治療的探索-EMPOWER-Lung 1亞組分析結果
在Ⅲ期的EMPOWER-Lung 1研究中,對于PD-L1 ≥50%的晚期NSCLC患者,Cemiplimab相比化療,給患者帶來顯著的生存獲益和可接受的安全性。
值得注意的是EMPOWER-Lung 1研究中,基線時即具備腦轉移的患者,這些患者在臨床試驗中的代表性不足,不過,在已發表的單隊列研究探索性分析中表明,免疫治療對這一患者群體有益。在此,研究者對EMPOWER-Lung 1研究中合并腦轉移患者群體進行分析。
研究結果顯示,在隨機分組之前,一共有68/563例患者在基線時具備穩定的腦轉移,按照1:1被隨機分入Cemiplimab組和化療組,具備類似的中位隨訪時間。
根據獨立審查委員會的研究,Cemiplimab組和化療組患者中位OS 18.7個月vs11.7個月,中位PFS10.4個月vs5.3個月,ORR為41.2%vs8.8%。在治療過程中,2例(5.9%)和4例(11.8%)采取Cemiplimab和化療治療的患者出現中樞神經系統進展,9例(26.5%)和15例(44.1%)采取Cemiplimab和化療治療的患者出現中樞神經系統外的進展。
EMPOWER-Lung 1研究腦轉移亞組分析結果
總之,研究結果顯示,對于PD-L1 ≥50%的合并腦轉移的晚期NSCLC患者,一線治療采用Cemiplimab相比化療,給患者帶來更多的OS、PFS和ORR獲益。對于此類患者,Cemiplimab或可成為優選治療。
Abstract 9102: 對于≥65歲的晚期肺鱗癌患者,替雷利珠單抗+化療相比化療作為一線治療的探索-RATIONALE307研究
眾所周知,替雷利珠單抗是一種人源化的單克隆抗體,對PD-1具有高度的親和力和特異性,在晚期肺癌中展示出了抗腫瘤活性。
對此,研究者進行了一項Ⅲ期、多中心、隨機開放標簽的研究(NCT03594747),以評估替雷利珠單抗聯合化療在晚期鱗狀NSCLC患者中的安全性和有效性,正如此前報道,替雷利珠單抗能顯著改善PFS,并且顯著降低進展風險。在此,研究對65歲及以上人群的亞組分析結果予以報道。
研究結果顯示,一共有127例≥65歲的晚期肺鱗癌患者進入了隨機研究(A組替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑;B組替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+化療;C組紫杉醇+卡鉑)。
不論是PFS、ORR,A、B兩組均高于C組。在安全性方面,三組≥3級的TRAEs分別為33例(84.6%)、44例(84.6%)和28例(82.4%),這些安全性結果與≥18歲人群組相似。
研究結果
總之,免疫聯合化療可以作為晚期NSCLC鱗癌患者中各類人群的一線治療方式。
專家簡介
呂鏜烽 教授
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東部戰區總醫院呼吸科副主任,博士研究生導師
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美國德州理工大學訪問學者
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TLCR雜志副主編
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中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員
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中華醫學會呼吸分會慢阻肺聯盟委員
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CSCO臨床數據專業委員會委員
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中國肺癌防治聯盟預防委員會委員
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中國肺癌防治聯盟青年委員會委員
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江蘇省醫學會呼吸分會委員兼學術秘書
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江蘇省醫師協會呼吸分會委員
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江蘇省醫師協會呼吸分會肺癌學組副組長
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江蘇研究型醫院學會肺結節與肺癌MDT專委會常委
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江蘇省康復醫學會呼吸康復委員會委員
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江蘇省醫學會呼吸分會肺癌學組秘書
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腫瘤學年鑒(中文版)秘書
張 方 教授
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留美醫學博士后,東部戰區總醫院呼吸內科副主任醫師
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南京大學醫學院副教授,碩士導師
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Mayo Clinic客座教授
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美國Duke大學醫學研究中心級訪問學者
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江蘇省“333”人才工程培養對象
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南京軍區122人才工程培養對象
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中華醫學會變態反應學分會呼吸過敏學組委員
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江蘇省醫學會呼吸內科分會哮喘學組委員
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以肺部腫瘤、哮喘以及肺部感染為主要研究方向,在肺癌診治、難治性哮喘和重癥感染救治方面有著豐富的臨床經驗。主持研究國家自然科學基金面上項目3項,發表SCI論文10 余篇,國內核心統計源期刊論文50余篇,獲得全軍科技進步三等獎1項。2012年榮獲劉 志紅青年醫學獎
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