免疫治療為早期NSCLC帶來獲益，新輔助/輔助全面開花丨金陵肺癌專家帶你看ASCO

*僅供醫學專業人士閱讀參考

早期NSCLC也可考慮免疫治療。

摘要：

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于6月4日至8日在線上舉行，作為腫瘤學界規模最大、受眾最多的盛會之一，每年都會向各界學者展示腫瘤領域最新的前沿進展。

“金陵肺癌專家團帶你看2021 ASCO”邀請南京大學醫學院附屬金陵醫院專家團隊，從不同角度對肺癌重磅研究進行精彩解讀，傳遞前沿動態。

在此，南京大學醫學院附屬金陵醫院姚艷雯教授

，為大家帶來“免疫治療為早期NSCLC帶來獲益，新輔助／輔助全面開花”的分享，

“醫學界”擇其要點，以饗讀者。

在本次ASCO大會上，早期非小細胞肺癌（NSCLC）的圍手術期免疫治療，主要包括新輔助治療領域的Abstract 8503、Abstract 8522、Abstract 8541和輔助治療領域的Abstract 8500。其中，Abstract 8503中的Checkmate816研究和Abstract 8500中的IMpower010研究是重磅研究，而Abstract 8522、Abstract 8541為在ASCO大會上發出的“中國之聲”。

姚艷雯教授

一、新輔助治療階段

Abstract 8503：對于可切除的NSCLC在新輔助治療階段采取納武利尤單抗＋含鉑雙藥化療與單純化療的術后療效對比研究——Checkmate816研究

Checkmate816研究作為首個肺癌免疫治療新輔助治療的研究，在2021年的美國癌癥協會（AACR）年會上公布了陽性終點結果，顯示納武利尤單抗＋化療的新輔助治療方案，在病理完全緩解率上顯著優于標準含鉑雙藥化療，而且，次要終點的絕大多數病理緩解（MPR）和循環腫瘤細胞（ctDNA）清除率亦看到了相同的趨勢，此次公布的是其術后的結果。

2021AACR所公布的Checkmate816結果

該研究是一個隨機、開放標簽、多中心的Ⅲ期臨床研究，研究納入了358例患者，術前隨機接受納武利尤單抗360 mg聯合含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個周期），或者單用含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個周期），在新輔助治療后通過影像學再予分期后進行手術（治療6周內），術后可選輔助化療±放療，最后進入隨訪階段，此外，研究還有一個探索性的分組即為納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的治療，但不是本次討論的重點。

主要研究終點為由盲態獨立評審委員會（BIRC）評估的pCR和無事件生存期（EFS），次要終點包括由BIRC評估的MPR、總生存期（OS）以及至死亡或遠處轉移的時間。探索性終點包括由BIRC評估的客觀緩解率（ORR）以及PD-L1等預測性生物標志物。

Checkmate816研究摘要封面截圖

Checkmate816研究設計

1.基線特征：兩組均衡

兩組患者不論性別、PS評分狀態、分期、吸煙狀態、PD-1表達等都具備均衡性，Ⅲ期患者比例均更高。

Checkmate816研究患者基線特征

2.手術細節：手術持續時間，納武利尤單抗＋化療組更短

在納武利尤單抗＋化療組和單純化療組，兩組ⅠB/Ⅱ期和ⅢA期接受手術的患者比例分別為85%、83%和82%、72%，其中，不論ⅠB/Ⅱ期還是ⅢA期患者，納武利尤單抗＋化療組的中位手術持續時間均更短，分別為169分鐘vs210分鐘和186分鐘vs218分鐘。

Checkmate816研究手術細節

在手術延期情況上，在所有納武利尤單抗＋化療組的亞組中，手術延期時間均在2周以內，而在所有人群中末次新輔助治療給藥至手術的中位時間，納武利尤單抗＋化療組為5.3周（范圍：4.6～6.0），化療組為5.0周（范圍：4.6～5.9）。

手術延遲情況

3.基線分期中患者病理完全緩解（pCR）情況：納武利尤單抗＋化療組更高

不論是ⅠB、ⅡA期、ⅡB期還是ⅢA期患者，不管影像學是否存在降期情況，納武利尤單抗＋化療組相比單純化療組pCR均更高。

基線分期中患者病理完全緩解（pCR）情況

4.原發灶的病理緩解深度：化療組的腫瘤殘留更多

納武利尤單抗＋化療組和化療組，兩組ⅠB／Ⅱ期以及ⅢA期的腫瘤殘留率分別為28%vs79%和8%vs70%。

原發灶病理緩解深度

5.手術方式的選擇：納武利尤單抗＋化療組患者能采取更微創的手術

在手術方式的選擇上，化療組的患者選擇胸腔鏡以及由微創手術轉向開放性手術的患者比例更高，接受全肺切除的患者亦更多，而納武利尤單抗＋化療組的患者微創手術的比例更高，選擇肺葉切除的患者更多。

手術方式的選擇

6.切除的完整程度：納武利尤單抗＋化療組R0切除率在數值上更高

雖然不論患者基線分期如何，納武利尤單抗組＋化療組和化療組R0、R1、R2切除的比率和淋巴結清掃數目（19.0vs18.5）相似，不具備統計學差異，但是，在R0切除中，納武利尤單抗＋化療組的患者比例在數值上更高。

手術切除的完整程度

7.住院天數和術后90天并發癥差異：兩組不具備統計學差異

在住院天數方面，雖然兩組亦無統計學差異，但是，在亞組上顯示采取納武利尤單抗＋化療治療的北美人群住院天數更短。術后90天的并發癥差異，兩組亦持平。

住院天數的差異

術后90天并發癥

總之，根據Checkmate816研究結果可知，對于可切除的NSCLC患者，在新輔助治療階段采取納武利尤單抗＋化療相比單純可以顯著提高患者的pCR以及病理緩解深度，這可能會為后續的手術切除帶來幫助，而且，患者對該治療方案可耐受，納武利尤單抗與化療的聯合并不會額外增加術后并發癥。因此，納武利尤單抗＋化療或可成為可切除NSCLC的潛在的新輔助治療方案。

Abstract 8522: PD-1抑制劑信迪利單抗作為新輔助治療手段治療可切除NSCLC患者的數據更新（中國之聲）

信迪利單抗是針對PD-1的全人源化的IgG4單克隆抗體，在ChiCTR-OIC-17013726的前期Ⅰb期的臨床研究中，對于可切除的NSCLC患者對信迪利單抗作為新輔助治療手段展示出了良好的耐受性以及令人振奮的短期療效（MPR為40.5%，pCR為16.2%），在此，來自中國醫學科學院腫瘤醫院團隊的研究主要對2年隨訪后的長期生存結果予以報道。

Abstract 8522摘要封面截圖

Abstract 8522中的研究納入的是未經治療的、可手術切除的ⅠA期～ⅢB期NSCLC患者，同時要求原發病灶≥2cm、ECOG PS評分為0、年齡在18～75歲之間。一共納入了40例患者，入組的患者經過PET-CT檢查，排除遠處轉移之后，接受2周期的信迪利單抗新輔助治療（200mg，iv，Q3W）。

在距離開始接受信迪利單抗治療的第29至43天之內，第二次PET-CT檢查評估治療療效并證實無遠處轉移時，患者接受手術切除。根據術后病理診斷進行重新分期后，患者將接受以下三種術后輔助治療：傳統化療聯合或者不聯合放療、信迪利單抗單藥輔助治療、傳統化療聯合信迪利單抗治療。

研究主要終點是信迪利單抗首劑治療后90天或者手術切除后30天內出現的不良反應、手術并發癥及信迪利單抗新輔助治療是否導致手術延期等，次要研究終點包括MPR、1年和2年的無疾病生存（DFS）率、總生存率（OS）。

Abstract 8522研究設計

療效結果：信迪利單抗作為可切除NSCLC新輔助治療手段療效顯著

1年和2年的DFS率分別為91.7%和73.3%，而所有入組患者和R0切除的患者，2年OS率分別為87.5%和91.7%。在獲得MPR和未獲得MPR的患者之間，2年DFS率差距顯著，前者更優（86.7%vs63.8%）。

在腫瘤突變負荷高和PD-L1 腫瘤細胞陽性比例分數（TPS）高的患者，更具EFS和DFS的獲益趨勢。

Abstract 8522研究結果

總之，信迪利單抗在可切除NSCLC患者的新輔助治療中頗具潛力，或可成為此類患者新輔助治療手段。

Abstract 8541: 特瑞普利單抗＋化療作為可切除Ⅲ期NSCLC新輔助治療的Ⅱ期臨床研究（NeoTPD01 研究，中國之聲）

這是一個來自中山大學腫瘤醫院的Ⅱ期臨床研究，研究入組了33例可手術切除的IIIA期或T3～4N2 IIIB期NSCLC患者。患者在每個21天周期的第1天接受3個周期的靜脈內特瑞普利單抗240mg、卡鉑和培美曲塞（腺癌為500mg/m2）或白蛋白結合型紫杉醇（其他為260mg/m2）新輔助治療。

在最后一個治療周期的第一天后4～5周進行手術切除。主要終點為MPR。次要終點包括病理完全緩解（pCR）、R0切除率、無病生存期和安全性。

Abstract 8541封面

NeoTPD01 研究設計

療效結果：在特瑞普利單抗＋化療的新輔助治療后，患者獲得顯著緩解

NeoTPD01研究結果顯示33例患者有30例（90.9%）接受了手術治療，R0切除率為96.7%。在意向治療人群中的MPR和pCR分別為60.6%和45.5%，患者對特瑞普利單抗聯合化療的新輔助治療可耐受。

NeoTPD01 研究結果

NeoTPD01 研究是第二個探索新輔助免疫治療＋化療在可切除III期NSCLC的研究，但在亞裔的此類人群中是首個研究。

目前，新輔助治療的研究主要集中于免疫單藥、免疫聯合化療以及雙免疫治療。在免疫治療階段，即使單獨使用免疫檢查點抑制劑，MPR至少為20%，而且患者從新輔助治療至手術的時間窗短，因此，未來在新輔助治療階段，究竟采取免疫聯合化療抑或單純免疫治療，尚待更多研究。

二、輔助治療

Abstract 8500：在可切除ⅠB～ⅢA NSCLC患者術后輔助治療階段采取阿替利珠單抗和最佳支持治療的對比研究的首要研究終點結果（IMpower010研究）

IMpower010研究是一個隨機、開放標簽的全球多中心的Ⅲ期臨床研究，研究一共納入了1280例ECOG PS 0～1且腫瘤完全切除（入組前4～12周）的IB期（≥4cm）～IIIA NSCLC（AJCC / UICC v7）患者。

其中1280例患者接受了最多4個周期（每個周期21天）以順鉑為基礎的化療（聯合培美曲塞、多西他賽、吉西他濱或長春瑞濱）。這些患者中有1005例隨后按照1:1的比例隨機分配接受16個周期的阿替利珠單抗（1200 mg，Q3W）或最佳支持治療（BSC），后續進行隨訪。

研究的主要研究終點為研究者評估的DFS，次要研究終點為OS。隨后依據如下因素逐層分析：首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263）II～IIIA期NSCLC患者的DFS，然后評估所有隨機分組II~IIIA患者的DFS，最后分析所有意向治療人群（ITT）人群（IB～IIIA期患者）的DFS和OS。

IMpower010研究封面截圖

IMpower010研究設計

IMpower010研究統計分析方案

1.基線情況：兩組患者基線特征均衡

IMpower010研究基線情況

2.PD-L1 TC ≥1％和所有隨機分組DFS結果：PD-L1 TC ≥1％和所有隨機分組的II～IIIA期人群中阿替利珠單抗組的DFS優于BSC組，PD-L1 TC越高獲益越明顯

在PD-L1 TC ≥1％和所有隨機分組的II～IIIA期人群中，阿替利珠單抗組和BSC組的中位DFS分別為未達到vs35.3個月（P=0.004）和42.3個月vs35.3個月（P=0.02），而且，在所有隨機人群的DFS亞組分析中，PD-L1 TC越高，獲益趨勢越明顯。

IMpower010研究PD-L1 TC ≥1％和所有隨機人群DFS結果

IMpower010研究所有隨機人群DFS亞組分析結果

3.ITT人群IB期～IIIA的DFS結果：趨勢與所有隨機人群和PD-L1 TC ≥1％人群相似

在擴展到所有ITT人群之后，阿替利珠單抗組和BSC組的中位DFS分別為未達到和37.2個月（P=0.04）

IMpower010研究ITT人群DFS結果

4.IMpower010研究OS結果尚未成熟，但可見特定人群獲益趨勢

目前IMpower010研究的OS結果尚未成熟，但是對于PD-L1 TC ≥1％的II～IIIA期患者中，可以看到阿替利珠單抗所帶來的OS提升趨勢。

IMpower010研究的OS趨勢

5.安全性結果：阿替利珠單抗組的安全性結果與之前研究一致

總體的安全性結果

免疫治療相關安全性結果

IMpower010研究是首個證實在NSCLC輔助治療階段的含鉑化療后進行免疫治療得到DFS獲益的III期臨床研究，其優異的結果可能改變PD-L1 TC ≥1％的II～IIIA NSCLC的輔助治療臨床實踐。

未來，對于可手術的NSCLC的圍手術期治療的探索，可能還會涉及生物標志物的選擇以及DFS向OS的轉化，讓我們共同期待后續的研究結果。

專家簡介

姚艷雯 教授

姚艷雯，女，副主任醫師，醫學博士，畢業于南京大學醫學院。江蘇省醫學會呼吸分會青年委員。發表SCI論文10余篇，其中以第一作者（含共同第一作者）發表9篇。主持國家自然科學基金青年基金一項。

入選2016江蘇省“科教強衛工程”青年人才， 作為第四完成人獲得2016年教育部科技進步二等獎。

掌握常見呼吸系統疾病的診療，主要從事肺癌的基礎和臨床研究。

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