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    T-DM1晚期乳腺癌適應證獲批,開啟抗HER2治療ADC新時代

    *僅供醫學專業人士閱讀參考

    T-DM1二線治療HER2陽性晚期乳腺癌的適應證近日獲批,有望革新中國二線治療格局,惠及更多中國患者。

    恩美曲妥珠單抗(T-DM1)是首個在實體瘤領域獲批的抗體藥物偶聯物(ADC),更是首個應用于乳腺癌抗HER2治療的ADC藥物。早在2013年2月,T-DM1已經獲得FDA批準上市。2020年1月,HER2陽性早期乳腺癌輔助治療適應證在中國獲批,成為國內首個獲批的ADC藥物。

    2021年6月,T-DM1單藥用于接受了紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性、不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌患者的適應證在國內獲批,成為T-DM1深耕乳腺癌的又一里程碑事件,標志著我國晚期乳腺癌正式邁入抗HER2治療ADC新時代。

    01 開創先河,T-DM1是首個獲批用于乳腺癌的ADC藥物

    1998年曲妥珠單抗的問世,標志著乳腺癌進入靶向治療時代。隨后20余年間,新的抗HER2靶向藥物不斷問世,抗HER2治療模式也不斷發生演變,極大程度改善了HER2陽性乳腺癌患者的預后。而在乳腺癌抗HER2治療發展史上,ADC當之無愧成為目前最具潛力的“明星”藥物[1]

    ADC藥物是一類通過連接子將細胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物藥劑。充分發揮了單克隆抗體的高選擇性和細胞毒藥物高效的抗腫瘤活性,達到了高效低毒的抗腫瘤效果,有效提高了抗腫瘤治療的獲益風險比。

    因此,近年來ADC藥物一直是腫瘤治療領域的重點探索方向,包括血液系統腫瘤和實體瘤領域,目前全球已經有多款ADC藥物獲批應用于臨床[2]。其中,在實體瘤領域最具代表性的藥物當屬T-DM1,它的問世開啟了乳腺癌抗HER2治療的新篇章,并為后續更多ADC藥物應用于乳腺癌樹立了標桿作用。

    圖1. 目前(部分)已獲批ADC藥物概覽

    T-DM1由曲妥珠單抗、不可裂解硫醚連接子和美坦辛的含硫衍生物DM1組成。每個抗體平均偶聯3.5個DM1,通過共價鍵偶聯到曲妥珠單抗的賴氨酸殘基上,能在較低裸抗體殘留的前提下保證較好的生物活性。

    其作用機制是,當T-DM1與HER2胞外區Ⅳ結構域結合后,通過受體介導內化和溶酶體降解,在細胞內釋放足量濃度的活性DM1細胞毒性分解產物,進而與微管蛋白結合,干擾細胞內微管網絡,從而導致細胞周期阻滯和細胞凋亡[3-4]

    作為國內外首個獲批上市的乳腺癌抗HER2 ADC藥物,具有靶向性和細胞毒殺傷的雙重抗腫瘤作用,能有效突破抗HER2治療耐藥和患者生存期延長的瓶頸。

    圖2. T-DM1的結構和作用機制

    02 表現卓越,T-DM1二線治療突破生存瓶頸

    重磅研究彰顯T-DM1抗HER2治療實力,打破二線治療OS獲益壁壘。

    靶向治療不可避免出現耐藥,如何延緩耐藥和進一步提高療效是目前改善乳腺癌患者生存的瓶頸。T-DM1二線治療HER2陽性晚期乳腺癌適應證的獲批,為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了福音。

    T-DM1新適應證的獲批,主要是基于EMILIA研究及中國橋接研究,這是一項國際多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗[5],旨在評估T-DM1與拉帕替尼+卡培他濱用于既往接受曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療的HER2陽性局部晚期乳腺癌或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性,共有991例患者(100%曲妥珠單抗經治,高達84%的患者晚期曲妥珠單抗治療后進展)按照1:1的比例被隨機分配至T-DM1組或拉帕替尼+卡培他濱組。

    結果顯示

    與拉帕替尼+卡培他濱相比,T-DM1顯著延長了患者的中位無進展生存期

    (PFS,9.6 vs. 6.4個月, HR=0.650,P<0.001)

    和中位總生存期

    (OS,30.9 vs. 25.1個月,HR=0.682,P=0.0006)

    ,成為目前唯一能為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療帶來OS獲益的抗HER2治療方案。并在客觀緩解率

    (ORR,43.6% vs. 30.8%,P<0.001)和中位緩解持續時間(DOR,12.6個月 vs. 6.5個月)上也有顯著獲益。

    圖3. EMILIA研究中的生存獲益

    亞組分析顯示二線或后線使用T-DM1,PFS(二線:10.3個月 vs. 6.7個月;后線:8.5個月 vs. 5.7個月)仍有顯著獲益,且亞洲患者經T-DM1治療后中位OS(34.3個月 vs. 22.7個月)顯著延長,較拉帕替尼+卡培他濱組降低死亡風險達52%。

    EMILIA研究的探索性分析表明,T-DM1治療腦轉移患者,OS顯著延長超1倍(26.8個月 vs. 12.9個月,HR=0.382,P=0.0081),顯著降低死亡風險61.8%。

    此外,T-DM1報告的≥3級不良事件(AEs)更少(41% vs 57%),患者依從性更高[5]。基于該研究成果,FDA于 2013年2月批準T-DM1應用于既往接受過紫杉類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉移性乳腺癌。

    鑒于T-DM1展現出的顯著生存獲益,在第二次期中OS分析 (中位隨訪時間24.1個月)后,拉帕替尼+卡培他濱組(n=496例)患者中,136例(27%)交叉換組至T-DM1組,而T-DM1治療帶來的生存優勢一直持續至最終OS分析。

    由拉帕替尼+卡培他濱轉為T-DM1治療的患者,其中位OS為24.6個月,而T-DM1組為29.9個月,較之延長了5.3個月,與既往公布的5.8個月近似,該結果依然有力支持了T-DM1針對曲妥珠單抗耐藥患者的重要治療地位,并提示交叉治療的患者OS也可從T-DM1獲益[6]

    此外,EMILIA研究的患者報告結局(PRO)數據顯示,T-DM1相比拉帕替尼+卡培他濱,癥狀惡化時間更長(7.1個月 vs. 4.6個月,HR=0.796,P=0.0121),癥狀改善率更高(55.3% vs. 49.4%,P=0.0842),此外,雖然在基線時兩組腹瀉發生率相似,但在使用拉帕替尼+卡培他濱治療期間,報告腹瀉癥狀的患者數量增加了1.5-2倍,而T-DM1組仍接近基線水平,即T-DM1的腹瀉發生率更低,用藥安全性更高[7]

    Ⅲ期TH3RESA研究再次證實了T-DM1在HER2陽性經治晚期乳腺癌中的療效和安全性,研究納入經曲妥珠單抗、拉帕替尼治療后的602例HER2陽性晚期乳腺癌患者,以2:1隨機接受T-DM1或醫師選擇的治療方案。

    結果表明,既往針對復發轉移的治療線數為4線,與醫生選擇方案組(80%為含曲妥珠單抗方案)相比,T-DM1治療組的中位PFS明顯延長(6.2個月 vs. 3.3個月,HR=0.528,P<0.0001),疾病進展或死亡風險降低47.2%;中位OS亦明顯延長(22.7個月 vs. 15.8個月,HR=0.68,P=0.0007),死亡風險降低32%。

    在有目標病灶的患者中,T-DM1治療組的ORR達31%,而醫生選擇方案組僅為9%,并且T-DM1組≥3級AEs發生率更低。因此T-DM1可作為曲妥珠單抗、拉帕替尼治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者的標準治療選擇[8,9]

    T-DM1新適應證獲批將助力革新中西方二線格局差異,實現患者更長生存

    EMILIA和TH3RESA研究均顯示,對于既往抗HER2耐藥的晚期乳腺癌患者,T-DM1治療可顯著延長患者的PFS和OS,并具有良好的安全性,共同奠定了T-DM1的國際二線標準治療地位。

    美國臨床腫瘤學會(ASCO)、美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)、國際晚期乳腺癌共識會議(ABC5)、德國婦科腫瘤小組(AGO)等國際指南一致建議T-DM1為抗HER2二線治療標準方案。目前,全球已有眾多個國家或地區推薦T-DM1用于HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療。

    由于T-DM1在國內獲批時間相對較晚,既往T-DM1的藥物可及性有限,使得中西方在二線治療格局上存在差異,正是如此,目前中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南Ⅰ級專家推薦吡咯替尼+卡培他濱作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療方案,將T-DM1暫定為Ⅱ級專家推薦[10]。目前T-DM1已經在國內獲批晚期二線治療適應證,伴隨其應用愈加廣泛,T-DM1的二線治療地位走向標準化指日可待。

    目前,乳腺癌患者5年生存率已達到80%[14]

    ,隨著患者生存時間延長,耐藥問題成為現階段最大的挑戰。HER2陽性晚期乳腺癌后線靶向治療藥物匱乏,T-DM1二線治療HER2陽性晚期乳腺癌適應證獲批,開創了ADC藥物應用于晚期乳腺癌治療領域的先河,不僅改善了HER2陽性晚期乳腺癌患者的預后,還作為風向標引導著更多ADC藥物的研發。

    參考文獻:

    [1] Kreutzfeldt J, Rozeboom B, Dey N, De P. The trastuzumab era: current and upcoming targeted HER2+ breast cancer therapies. Am J Cancer Res. 2020 Apr 1;10(4):1045-1067.

    [2] Gauzy-Lazo L, Sassoon I, Brun MP. Advances in Antibody-Drug Conjugate Design: Current Clinical Landscape and Future Innovations. SLAS Discov. 2020 Sep;25(8):843-868.

    [3]Wakankar AA,Feeney MB,Rivera J,et al. Physicochemical stability of the antibody- drug conjugate trastuzumab- DM1:changes due to modification and conjugation processes. Bio?conjug Chem,2010,21(9):1588-1595.

    [4]Wakankar A,Chen Y,Gokarn Y,et al. Analytical methods for physicochemical characterization of antibody drug conjugates. MAbs,2011,3(2):161-172.

    [5] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783?1791.

    [6] Dieras V, Miles D, Verma S, et al..Trastuzumab emtansine versus

    Capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated Her2 Positive Advanced Breast Cancer (Emilia) : A descriptive aspect Analysis of final overall survival results from a randomised, open Phase 3 trial.Lancet Oncol, 2017, 18 (6) : 732?742.

    [7] Welslau M, Diéras V, Sohn JH, et al. Patient-reported outcomes from EMILIA, a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine (T-DM1) versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced or metastatic breast cancer. Cancer. 2014 Mar 1;120(5):642-51.

    [8] Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. TH3RESA study collaborators. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-99.

    [9] Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):743-754.

    [10] 中國臨床腫瘤學會. CSCO 乳腺癌診療指南. 2021

    [11]Xu B, Ouyang QC, Li W, et al. Pyrotinib or lapatinib combined with capecitabine in HER2 positive metastatic breast cancer with prior taxanes, anthracyclines, and / or trastuzumab: a randomized, phase Ⅱ study[J]. J Clin Oncol, 2019, 37 ( 29): 2610-2619.

    [12] Yan M, Bian L, Hu XC, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebocontrolled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res 2020;1:13.

    [13] Xu B, Yan M, Ma F,et al. PHOEBE Investigators. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb 11:S1470-2045(20)30702-6.

    [14] Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of Trends in Cancer Survival 2000?14 (Concord ?3) : Analysis of Individual records of 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 Valencia from 322 population?based registries in 71 countries. Lancet (London, England), 2018, 391 (10125) : 1023?1075.

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