越來越多的抗癌新技術問世，讓我們看到人類距離攻克癌癥的那天越來越近！

二十年前，治療癌癥的手段基本上只有手術，放療，化療這些對身體損傷大，效果不佳的傳統治療手段，而現在我們有了更多的先進“武器”來對抗癌癥。

近兩年，基于T細胞的新型免疫療法取得了前所未有的突破，除了目前獲得FDA批準的CAR-T療法給血液腫瘤患者帶來顛覆性的生存獲益外，還有在實體腫瘤領域備受關注的TILs療法將在明年提交上市申請。此外，全球腫瘤醫生網醫學部發現最近各大國際免疫團隊對于另外一項基于T細胞的免疫治療技術-TCR-T的研究應用在實體瘤中也初現曙光。

工程T細胞受體（TCR）–TCR-T療法

人體的免疫防御機制主要依靠體內的白細胞軍團，作為白細胞的一種，T細胞有著不可替代的作用，它們是人體里面的特種兵，一旦發現癌細胞，T細胞首先主動出擊，殺滅敵人，因此，它也被稱為“殺手T細胞”。

大部分腫瘤患者體內沒有足夠能識別和殺傷腫瘤細胞的T細胞，對于這些患者，醫生可以采用一種稱為工程T細胞受體（TCR）治療的方法。

TCR-T技術，即T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞技術，也叫親和力增強的TCR”技術。它的目的是讓自身的殺手T細胞識別能力更強，因為原本的T細胞對腫瘤相關抗原的識別能力較弱，現在通過基因修改的方式增強識別親和性，從而使T細胞攻擊腫瘤細胞，達到治療腫瘤的效果。

TCR-T療法需要從患者身上獲取T細胞，為T細胞配備新的T細胞受體，使其能夠靶向特定的癌癥抗原的療法，這種新型的療法可以允許醫生為每個患者的腫瘤和不同類型的T細胞選擇最合適的靶點進行工程改造，使治療個體化，并為患者提供更大的緩解希望。

與靶向癌細胞表面蛋白的嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞不同，TCR T細胞療法能夠通過識別與細胞表面免疫相關蛋白結合的蛋白片段，靶向通常在細胞內發現的蛋白。而找到理想的靶抗原是這一技術起效的關鍵！

比如近兩年取得突破性進展的NY-ESO-1、MAGE-A4，這些腫瘤細胞表面抗原都是可以特異性識別識別的。

大戰實體瘤！TCR-T對多種癌癥有效！

近兩年，各大國際免疫團隊對于TCR-T的研究應用在實體瘤中取得了重大突破！

01

疾病控制率90%！ADP-A2M4對多種實體瘤有效

在2020年全球最大腫瘤會議ASCO年會中，一項由美國MD安德森癌癥中心公布的新型過繼性T細胞療法，ADP-A2M4的1期試驗最新數據引起了轟動。在這項研究中，專門采用針對MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術ADP-A2M4，在多種實體瘤類型，包括滑膜肉瘤，頭部腫瘤，宮頸癌和肺癌中均獲得了緩解，并且多名患者出現持久反應，這意味著這種新型的基于TCR的新興技術是未來攻破實體瘤的新希望。

在這項I期臨床試驗中，共納入了38名至少接受過三線全身治療，臨床上可以說是沒有任何標準治療方案的極晚期患者，包括惡性程度極高的滑膜肉瘤，卵巢癌，頭頸癌，胃癌，粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤，非小細胞肺癌，膀胱癌，食道癌和黑色素瘤。

試驗結果顯示，這些患者在接受ADP-A2M4 T細胞治療后，產生了強烈的響應。9例患者（23.7％）病情緩解或腫瘤縮小，18例患者（47.4％）病情穩定。

其中，本次試驗共入組的16例滑膜肉瘤患者，客觀緩解率（ORR）43.8％（7名患者腫瘤縮小），疾病控制率為90％以上（14名患者響應）。

這些患者的中位反應持續時間為28周，中位無進展生存期為20周。

會議上報道了一位67歲的男性晚期滑膜肉瘤患者，MAGE-A4高表達（100% 3），接受9.95*10^9ADP-A2M4 T細胞治療12周后，最大的腫瘤病灶（155mm）縮小了45%，隨著進一步的治療，腫瘤縮小了71%。

ADP-A2M4療法用于治療滑膜肉瘤，已在2019年分別獲得FDA授予的再生醫學先進療法稱號（RMAT）和治療軟組織肉瘤的孤兒藥稱號（ODD）。值得振奮的是，基于以上積極數據，該公司預計ADP-A2M4將于2022年在美國上市。

我們也期待這款療法能夠早日完成臨床驗證，獲批造福更多的患者。

02

專門針對晚期肝癌的首款TCR-T療法曙光初現

在2020年國際肝病大會（ILC）上，公布了基于T細胞的首款肝癌新型TCR-T療法ADP-A2AFP研究的最新結果，顯示1例患者CR（完全緩解），所有患者AFP水平均下降！這意味著肝細胞癌患者將有更多的選擇和希望！

ADP-A2AFP治療肝癌的原理是什么？

眾所周知，大部分肝細胞癌細胞表達過量的AFP抗原，對于AFP過表達的患者，研究人員專門設計了經過工程改造的T細胞受體細胞SPEAR T，這些細胞經過改造之后，成為ADP-A2AFP SPEAR T細胞，具有非常高的與腫瘤細胞的特定抗原結合的親和力，可以靶向AFP，并存在于腫瘤細胞的A2A分子中，能夠識別和攻擊表達AFP的腫瘤細胞。

ADP-A2AFP研究數據

ADP-A2AFP研究共納入了9例晚期肝細胞癌患者，這些患者都是手術后接受局部治療，失敗或不耐受，臨床上沒有標準治療方案的晚期患者。9名患者分別接受了不同劑量的新型TCR-T技術–SPEAR（特定肽增強親和力受體）T細胞治療。

隊列一：兩位患者接受1億細胞治療；

隊列二：三位患者接受10億細胞治療；

隊列三：三位患者接受12~60億細胞治療；

劑量擴展隊列一例。

結果顯示：

隊列1和隊列2的5名患者中，最佳反應為病情穩定（SD）。

而在隊列3的3例患者中，AFP水平均下降，1例完全緩解（CR），另外兩例患者疾病進展。

總體而言，接受低劑量治療的患者最佳反應是病情穩定；在接受最高劑量的4名患者中一名患者獲得完全緩解，這位患者在治療前外周血AFP水平很高，經治療后明顯下降并恢復正常。在CT掃描中，醫生判定所有治療過的腫瘤病變均完全消失，截至文獻發表時，完全緩解（CR）已持續6個月以上。

因此，靶向AFP的T細胞療法能夠殺死表達AFP的腫瘤細胞，基于這項積極的研究結果，研究人員將進一步擴大最高劑量50億個細胞治療的研究，我們期待進一步的數據，全球腫瘤醫生網醫學部將第一時間報道，也希望這款新型的免疫療法能夠早日進入臨床應用。

國內研發特異性T細胞受體自體T細胞療法

好消息是，一項由國內研發的TCR-T療法正式開展臨床試驗招募肝癌患者，部分入組條件如下，想參加的患者可以在線咨詢或直接致電全球腫瘤醫生網醫學部進行進一步評估。

入選標準（部分，具體條件需由招募方評估）：

1. 18周歲≤年齡≤70周歲，男女均可；

2. 經病理組織學或者細胞學檢查確診的中晚期肝細胞癌（HCC）患者，不適合手術或局部治療且既往曾接受至少一種規范系統性治療后發生進展或不耐受（系統性治療包括但不局限于全身用化療、分子靶向、免疫檢查點抑制劑等治療），或無力承擔標準治療的患者；

基因型篩選須符合：HLA-A*02:01、02:02、02:03、02:04、02:07、02:09或02:16。

免疫學冰山中蘊藏的生存希望！

腫瘤的免疫療法被譽為攻克癌癥的希望，不管是目前已經在眾多癌癥中獲批的PD-1免疫檢查點抑制劑療法，還是以CAR-T為代表的過繼性細胞免疫治療，以及眾多如火如荼研發中的癌癥疫苗，都只是免疫學冰山中的一角。研究人員正在挖掘冰山中蘊藏的更多信息，如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處，給我們越來越多生存的希望，而攻克癌癥的希望，或許就在其中。期待免疫療法取得更多突破，給癌癥患者帶來更多奇跡。

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