癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網引用格式
石遠凱, 孫燕. 中國抗腫瘤新藥臨床試驗60年發展歷程和主要成果（1960—2020）[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(6):696-706. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210218-00139.
中國抗腫瘤新藥臨床試驗60年發展歷程和主要成果（1960—2020）
石遠凱 孫燕
國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室100021
通信作者：孫燕，Email: suny@cae.cn；石遠凱，Email: syuankai@cicams.ac.cn
【摘要】內科腫瘤學是以藥物治療為特征的學科，不斷研發高效、低不良反應的抗腫瘤新藥是發展腫瘤內科治療的前提。臨床試驗是新藥從研發到應用不可或缺的重要環節，決定著藥物研發的成敗。中國抗腫瘤新藥臨床試驗開始于1960年，2008年以來發展迅速。
在國家政策引導和激勵下，社會各界共同參與，中國抗腫瘤新藥研發已經從仿制向原始創新轉變。中國自主研發的抗腫瘤新藥得到國際上的廣泛認可，越來越多的國產抗腫瘤新藥上市，造福了中國惡性腫瘤患者。
文章回顧了1960—2020年中國抗腫瘤新藥臨床試驗的發展歷程以及60年間取得的主要成果。深入了解歷史將有助于我們在實施“健康中國”戰略時牢記使命、掌握方向，取得更大成果。
【主題詞】腫瘤；新藥；臨床試驗；臨床試驗質量管理規范
基金項目：重大新藥創制科技重大專項（2017ZX09304015）；中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-1-001）
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210218-00139
臨床腫瘤學是一門從事腫瘤防治研究的學科。近百年來，隨著腫瘤發病率的逐漸升高，腫瘤成為一類嚴重威脅人類健康的多發病、常見病。隨著腫瘤學科迅速發展，臨床腫瘤學是當前受到廣泛關注的重要研究領域之一。
內科腫瘤學是臨床腫瘤學的重要組成部分，腫瘤內科是以內科腫瘤學為基礎、以藥物治療為特征的學科，不斷研發高效、低不良反應的新藥是發展腫瘤內科治療的前提。
新藥研發是一個龐大的系統工程，其中臨床試驗是新藥從研發到應用不可或缺的重要環節，決定著藥物研發的成敗。中國醫學科學院腫瘤醫院內科從1960年開始進行抗腫瘤新藥臨床試驗，到2020年已經整整60年。中國抗腫瘤新藥經歷了從無到有，由小到大，從仿制走向創新的發展歷程。
但是，前進的道路并不平坦。隨著分子生物學的發展，抗腫瘤新藥的開發成為最富成果的熱門課題。深入了解我國抗腫瘤新藥臨床試驗60年來的發展歷程，有助于我們在實施“健康中國”戰略時牢記使命、掌握方向，取得更大成果。
一、前言
1.中國近代臨床腫瘤學的發展：早在古希臘和我國殷代就有關于腫瘤的記載，但在人類幾千年的歷史長河中，腫瘤卻曾一直被認為是罕見病。20世紀60至80年代，中國惡性腫瘤發病率和死亡率迅速增高，很快就成為威脅人類健康最主要的慢性非傳染性疾病之一。
在此期間，各省陸續建立了防治腫瘤的專科醫院，但并沒有遏制腫瘤發病率繼續增高的趨勢。GLOBOCAN研究結果顯示，2020年中國新發惡性腫瘤病例約456.9萬例，死亡病例約300.3萬例，中國惡性腫瘤新發和死亡病例均居世界首位。
我國近代臨床腫瘤學的發展以1933年北平協和醫院外科成立腫瘤組開始,只有80多年的歷史。新中國建國初期，從事這一學科的專家僅有20～30位，其中包括放射診斷兼做放射治療和婦科以鐳治療子宮頸癌的專家，單獨從事腫瘤診療的寥寥幾位。
建國第8年，黨中央敏銳地覺察到世界各國惡性腫瘤發病率有明顯增高的趨向，惡性腫瘤防治在衛生工作中的地位越來越重要，遂將正在籌建的國際醫院改成腫瘤專科醫院，這就是現在的國家癌癥中心，即1958年開院的中國醫學科學院腫瘤醫院。
那時條件十分簡陋，幾位元老克服各種困難，盡畢生之力發展我國臨床腫瘤學事業。CSMTV臨床頻道《時間的記憶》中記錄了他們的獻身精神和杰出貢獻。
中國醫學科學院腫瘤醫院創建初期，為開展多學科綜合治療，時任中國醫學科學院腫瘤醫院顧問的金顯宅、院長吳桓興和書記兼副院長李冰3位領導開展了一項具有歷史性意義的論證：什么是我國臨床腫瘤學發展的模式？這決定了影響深遠、以人為本的多學科綜合治療（簡稱綜合治療）模式。
在3位領導的指導下，腫瘤內科治療單位化療組于1959年建立，1965年正式改稱內科，這是我國第1個腫瘤內科治療單位。金顯宅是外科腫瘤學專家，吳桓興是放射腫瘤學專家，李冰是外科醫師，他們已經認識到，作為全身治療手段的內科治療在腫瘤綜合治療中不可或缺的地位和發展前景。
內科治療在改革開放40多年來發展迅速。由于分子生物學的顯著進步，進入21世紀以來，分子靶向治療迅猛發展；近年來現代免疫治療進入臨床實踐，腫瘤內科治療成為臨床醫學中最活躍的研究領域。2006年世界衛生組織（WorldHealth Organization, WHO）將腫瘤定位為“可控慢性疾病”，內科治療更加受到廣泛重視。
2.抗腫瘤新藥發展的歷程：1946年AlfredGilman和FrederickS.Philips總結了β-氯乙胺藥物（鹵代烷基胺、氮芥）的化學、藥理、毒理和動物實驗結果，同年國外學者發表了鹽酸氮芥治療淋巴肉瘤和白血病等患者的臨床療效，是近代腫瘤化學藥物治療的里程碑。
20世紀50年代末根據一定設想合成的環磷酰胺和氟尿嘧啶進入臨床，60年代上市的順鉑和阿霉素，70至80年代上市的紫杉醇和三苯氧胺都是腫瘤化學治療迅速發展的重要標志。
聯合化療策略和用藥時機（術前新輔助化療、術后輔助化療和同步化放療等）的進步使得內科治療成為與手術、放射治療并列在綜合治療中不可或缺的治療手段，在一定程度上提高了患者的治愈率。
進入21世紀，伊馬替尼在2001年被美國食品藥品監督管理局（Foodand Drug Administration, FDA）批準治療BCR-ABL融合基因陽性的慢性粒細胞白血病，2002年被批準治療晚期胃腸間質細胞瘤，是第1個進入臨床的小分子靶向治療的藥物，在分子靶向治療的發展史上具有里程碑意義。
2002年表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）吉非替尼在日本上市，2004年厄羅替尼在美國上市，被批準用于既往治療失敗的晚期非小細胞肺癌（non-smallcell lung cancer, NSCLC），標志著一個時代的開始。
臨床上常用的藥物除了前述作用于細胞膜內、抑制酪氨酸激酶磷酸化的TKIs之外，CD20單抗（利妥昔單抗）、人表皮生長因子受體2 （humanepidermal growth factor receptor 2, HER-2）單抗（曲妥珠單抗）、EGFR單抗（西妥昔單抗）、血管內皮生長因子抑制劑（貝伐單抗）和多靶點激酶抑制劑等，已經廣泛應用于臨床，且每年都有多種新藥上市。
這些靶向治療藥物提高了多種腫瘤的治療療效。21世紀是免疫治療飛速發展的時代，其中發展速度最快的是針對程序性死亡受體1（programmedcell death protein 1, PD-1）及其配體（programmedcell death-ligand 1, PD-L1）的單克隆抗體。
PD-L1是腫瘤細胞釋放抑制、麻痹免疫細胞的“鎖”，而PD-1/PD-L1抑制劑就是為了打開這個“鎖”，釋放人體的免疫活性來抑制腫瘤的發展，成為抗癌藥物發展的又一個里程碑。
目前中國共有8款PD-1/PD-L1抑制劑上市，且其他多個PD-1/PD-L1抑制劑的臨床研究正在進行中，使人們對腫瘤治療的未來充滿了期待。
總的來說，內科治療包括化學治療、內分泌治療、靶向治療和免疫治療等，已經成為當前最活躍的研究領域。
二、中國抗腫瘤新藥臨床試驗的發展歷程與科學方法的建立
1.藥品管理法頒布以前藥物臨床試驗的狀況：自古以來人類在與各種疾病斗爭中自然產生的防病、治病藥物一直缺乏統一的科學管制。1930年FDA成立是近代食品、藥品正式納入政府管理的開端。
中國從中華民國以來藥品生產銷售和臨床應用都是分開管理的，新中國成立后，1978—1998年國家藥品監督管理局成立之前，藥品生產由國家醫藥管理局管理，新藥注冊、臨床研究與應用則由衛生部藥政局管理。
1984年9月20日，中華人民共和國主席令第十八號公布，自1985年7月1日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》，是中國對藥品正式開始管理的大法，由衛生部藥政局組織藥品審評委員會具體執行。
1985年以前，新藥臨床研究似乎沒有法定的管制程序。例如，1960年我們通過中國進出口公司樣品室無償得到ASTA公司送來的Endoxan（環磷酰胺，商品名：癌得星）注射劑和片劑，需首先交給藥房清點入庫，然后再開處方領取。隨后，通過同樣的途徑，氟尿嘧啶和Degranol（甘露醇氮芥）均是如此處理的。
這一時期的歷史教訓主要有：（1）藥品需要嚴格管理，否則偽劣、質量差的藥品會危害人類健康。由于缺乏科學的管理，1958—1960年間和1966—1976年間，假藥和有些不科學的“療法”浮出水面。
但這種情況并不是我國獨有，20世紀80年代初，美國國會曾經指定美國國家癌癥研究所對在民間應用的“抗癌藥”Laetrile（苦杏仁苷，維生素B17）進行臨床驗證，后經過6家單位的多中心臨床研究證實該藥并無療效。（2）什么是有效在當時成了主要問題。
是患者說好就是好，還是一定要有科學指標，有效要不要持續一定時間，要不要把生活質量納入療效指標，遠期生存才是硬指標等觀點不斷被提出。與時俱進的科學臨床試驗方法，才能回答這些問題。相關部門盡早出臺科學有效的藥品管理法規迫在眉睫。
2.藥品管理法頒布后的第1個10年和藥品審評委員會的建立：1983年中華人民共和國衛生部藥政局在全國建立了45個臨床藥理基地，中國醫學科學院腫瘤醫院和中山大學腫瘤防治中心被衛生部認證為第1批抗腫瘤藥物臨床藥理基地。
中華人民共和國衛生部藥政局委托北京大學臨床藥理研究所李家泰教授定期組織臨床藥理學習班，并開始組織藥品審評委員會對全國研制和進口的新藥進行審評。李家泰教授主編了我國第1部專著《臨床藥理學》（人民衛生出版社，1991年第1版，1998年第2版）。
由于全體委員統一審評實施的困難，藥品管理法頒布以后開始分組審評。我國研制的抗腫瘤新藥由中國醫學科學院腫瘤醫院和中山大學腫瘤防治中心擔任組長的腫瘤組審評，并編寫了《抗腫瘤新藥審評辦法》；但進口藥仍然由全組統一審評。
在此期間，中國醫學科學院腫瘤醫院除了多次舉辦臨床腫瘤學新進展研討會以外，還為WHO、國際抗癌聯盟（Unionfor International Cancer Control, UICC）和亞洲臨床腫瘤學會舉辦全國、亞太區和亞洲內科腫瘤學培訓班，在一定程度推動了腫瘤學科的發展。
1998年國家藥品監督管理局（NationalMedical Products Administration, NMPA）成立，標志著我國藥品科學管理進入了一個新時代。在抗腫瘤新藥臨床試驗平臺和技術體系建設的過程中，國家給予了高度重視和支持。
1996年在“九五”期間，國家設立“1035工程”，全面布局我國藥物創新體系建設，藥物臨床試驗質量管理規范（goodclinical practice, GCP）平臺建設是其重要的組成部分之一；2004年“十五”期間，國家設立“863”計劃課題，繼續支持抗腫瘤新藥臨床試驗GCP平臺建設；
從2008年開始，國家在“十一五”、“十二五”和“十三五”期間設立“重大新藥創制”科技重大專項，對GCP平臺建設給予持續支持，促使中國抗腫瘤新藥臨床試驗GCP平臺建設得到了長足和持續發展。與此同時，中國藥物臨床試驗法律法規建設也在不斷完善。
2017年中國成為人用藥品注冊技術國際協調會議（InternationalConference on Harmonization of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH）成員，標志著中國已經進入國際新藥研發的第一梯隊。
截至2020年12月31日，在NMPA網站上登記的全國藥物臨床試驗機構共1974個，其中抗腫瘤藥物臨床試驗機構894個。
3.中國醫學科學院腫瘤醫院倡導和推行抗腫瘤新藥臨床試驗科學方法取得的成績：1960年，中國第1個抗腫瘤新藥N-甲酰溶肉瘤素的臨床試驗在中國醫學科學院腫瘤醫院開展，拉開了中國抗腫瘤新藥臨床試驗的序幕。
當時中國并無臨床試驗相關法規，所以只能參照美國FDA的方法開始Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗，從推薦的初始劑量開始進行劑量遞增試驗，并觀察腫瘤體積的變化和不良反應。
藥物代謝研究由于需要同位素標記，由藥理專家進行。那時醫院尚無倫理委員會，試驗開始前院長組織幾位有關專家聽取藥理專家的報告加以論證，并審閱通過試驗計劃。
令人鼓舞的是第3例患者即一位晚期睪丸精原細胞瘤患者取得了明顯療效。后通過繼續收治睪丸精原細胞瘤和淋巴瘤患者，確定了N-甲酰溶肉瘤素的臨床療效。
1962年，中國首次派出以錢信忠為領隊的代表團前往莫斯科參加第八屆世界腫瘤大會，由吳桓興教授報告的N-甲酰溶肉瘤素的結果和北京協和醫院宋鴻釗教授報告的高劑量化療治療絨毛膜上皮癌的論文，被大會贊譽為藥物治療有效控制腫瘤的典范，起到很好的示范作用。
中國醫學科學院腫瘤醫院建院初期，由于缺乏規范的臨床試驗指導方法等原因，積累了一些經驗教訓。當時社會上對確定抗腫瘤藥物的療效仍存在爭議，建立科學規范的評價方法是當務之急。
因此，中國醫學科學院腫瘤醫院從1964年開始于報刊上不斷發表抗腫瘤藥物臨床使用方法的文章。1978年以后，中國醫學科學院腫瘤醫院內科從1985年開始每年在全國各地舉辦腫瘤內科學習班，到2005年共舉辦了15屆，從2007年腫瘤內科學習班改名為中國腫瘤內科大會，到2020年共舉辦了14屆。隨著時代的推移，抗腫瘤藥物臨床研究越來越多。
從1995年開始，中國醫學科學院腫瘤醫院內科舉辦抗腫瘤藥物GCP培訓班，之后改名為中國抗腫瘤藥物GCP培訓班，被譽為“中國抗腫瘤藥物臨床研究的黃埔學校”，到2019年共舉辦了13屆。
這些學習班、大會和培訓班系統介紹內科腫瘤學、抗腫瘤新藥臨床試驗方法、臨床腫瘤學及相關領域的新進展和新理念，為推動我國內科腫瘤學的學科建設和抗腫瘤新藥臨床試驗的規范化、正規化開展起到了積極的作用。
2014年，“抗腫瘤新藥臨床評價研究技術平臺的建立與推廣應用”獲得教育部高等學校科學研究優秀成果獎科技進步獎一等獎、中華醫學會科技獎一等獎、中國藥學會科學技術獎一等獎和華夏醫學科技獎一等獎。
4.國家癌癥中心中國醫學科學院腫瘤醫院GCP平臺的建立和發展：1996年，中國醫學科學院腫瘤醫院成立中國第1個抗腫瘤藥物臨床試驗倫理委員會；1997年，中國醫學科學院腫瘤醫院成為國家第一批抗腫瘤藥物臨床研究中心；2001年成為國家科學部認可的第一批國家級新藥（抗腫瘤藥）臨床研究中心；
2017年正式將GCP中心列為中國醫學科學院腫瘤醫院一級職能處室，統一管理和執行醫院所有注冊臨床研究、研究者發起的研究及橫向科研課題的相關工作；2020年，GCP中心被評為北京市示范性研究病房。
近年來，GCP中心先后得到中國NMPA、美國FDA、歐洲藥品管理局、日本醫療器械審評審批機構等國內外藥物監管機構的稽查核查認可，并開展了廣泛的合作研究。
三、中國抗腫瘤新藥臨床試驗取得的主要成果
60年來，在黨和政府高度重視下，社會各界共同參與，抗腫瘤新藥臨床研究從無到有，由小到大，取得了一系列重要成果。以下我們扼要介紹這60年來中國抗腫瘤新藥臨床試驗取得的主要成果。
（一）20世紀60至70年代
1.N-甲酰溶肉瘤素：1960年3月，中國醫學科學院藥物研究所的黃亮教授根據當時流行的載體學說合成了氮芥的衍生物N-甲酰溶肉瘤素（簡稱N-甲），送到中國醫學科學院腫瘤醫院開展臨床試驗。動物實驗結果顯示，N-甲酰溶肉瘤素對動物模型大鼠吉田腹水肉瘤、Walker癌肉瘤256和小鼠網織細胞肉瘤L2有明顯抑制作用，而且不良反應較低。
經過醫院論證，從1960年4月起，N-甲酰溶肉瘤素開始在中國醫科院腫瘤醫院進行臨床試驗，初步結果由吳桓興院長在1962年莫斯科召開的第八屆國際腫瘤大會上報告，引起轟動，加上宋鴻釗教授報告的高劑量化療治療絨毛膜上皮癌的結果，被譽為“藥物治療有效控制腫瘤的典范”。
后來總結了118例睪丸精原細胞瘤的治療結果，Ⅰ期患者術后輔助應用N-甲酰溶肉瘤素10年治愈率達到100％；Ⅱ、Ⅲ期和復發患者為67％；甚至一些已發生肝、骨轉移的精原細胞瘤患者經過治療后，得以長期生存。N-甲酰溶肉瘤素獲得1978年全國科學大會獎和衛生部甲級科研成果獎，1985年入選中國藥典和基本藥品目錄。
N-甲酰溶肉瘤素是中國第1個自主開發的抗腫瘤新藥，療效比較穩定，不良反應主要為骨髓抑制。李振翩教授在《中國的抗癌藥劑》里詳細介紹了此藥的臨床療效和應用價值。
后來，N-甲酰溶肉瘤素治療多種惡性腫瘤的初步結果在1964年UICC的雜志上發表。但由于N-甲酰溶肉瘤素當時價格定位太低，20世紀80年代以后受到市場經濟的影響，藥廠不再繼續生產，以致目前市場上無藥可供。
2.甘磷酰芥（M-25，6202）：甘磷酰芥是1962年中國醫學科學院藥物研究所以天然代謝產物為載體合成的甘氨酸磷酰氮芥類化合物。當時臨床上已經有了環磷酰胺，研究者發現非環狀的甘氨酸乙酯磷酰胺氮芥也具有明顯的抗腫瘤作用，是環磷酰胺的衍生物，但作用不完全相同。
此藥雖屬環磷酰胺類，但不需要活化可直接起到烷化作用，局部應用也有效。
甘磷酰芥從1964年開始進入臨床試驗，完成Ⅰ期臨床試驗后將臨床劑量確定為0.5mg 2次/d，每周服藥4d，休息3d，或每次0.5mg 2次/d，連續服藥，總量20g為1個療程。1965年開始了22個單位參加的多中心Ⅱ期臨床試驗，但研究未能完成。
在此期間，對甘磷酰芥局部應用進行了研究，用20%甘磷酰芥的二甲基亞砜溶液噴敷治療癌性潰瘍取得良好療效。1例乳腺癌大面積右胸潰瘍，活檢和印片均發現大量癌細胞，多次噴敷治療后潰瘍愈合，患者恢復正常工作和生活，生存時間達35年。當時很多類似的患者前來就診。
3.其他：在1966—1976年后期，中國學者進行了平陽霉素、炔雌醇（C111）和爭光霉素的臨床研究。平陽霉素和炔雌醇的研發獲得1978年全國科學大會獎勵。
（二）20世紀80至90年代
惡心嘔吐和骨髓抑制是細胞毒類化療藥物最常見的不良反應。20世紀80至90年代，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT3）受體拮抗劑的發現使化療導致的惡心嘔吐有了有效的預防和治療方法。
昂丹司瓊（Ondansetron，商品名：樞復寧，Zofran）是第一代5-HT3受體拮抗劑，由英國葛蘭素史克公司于1987年研制，1990年在英國上市，1991年在美國上市。樞復寧于1990年進入中國，并首次在中國醫學科學院腫瘤醫院開始臨床試驗。1996年起多個國產昂丹司瓊開始上市。
格拉司瓊（Granisetrion，商品名：康泉，Kytril）是繼樞復寧之后的另一個5-HT3受體拮抗劑，由美國史可必成公司研制，1993年12月在美國上市，1993年1月在我國開始臨床試驗。
重組人粒細胞集落刺激因子（recombinanthuman granulocyte colony stimulating factor, rhG-CSF）是防治腫瘤化療導致的中性粒細胞減少癥的有效藥物。
非格司亭（filgrastim，商品名：惠爾血，GRANTM）由美國安進公司和日本協和發酵麒麟株式會社共同研發，1991年2月20日經美國FDA批準上市，是全球第1個上市的rhG-CSF，后被全球70多個國家批準上市。來格司亭（lenograstim，商品名：格拉諾賽特，GranocyteTM）由日本仲外制藥株式會社研發，1991年10月4日在日本上市。
惠爾血和格拉諾賽特在中國醫學科學院腫瘤醫院進行了臨床試驗，分別于1993年7月28日和1993年9月23日被中華人民共和國衛生部藥政管理局批準在中國上市。
另外，美國先靈葆雅公司研發的重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子莫拉司亭（molgramostim，商品名：生白能，LeucomaxTM）于1991年3月5日在美國上市，1992年于中國醫學科學院腫瘤醫院開始臨床試驗，隨后在中國上市，因藥物不良反應較rhG-CSF嚴重，2003年藥品注冊證書到期后未再獲得批準。
隨著分子生物學技術的發展，腫瘤分子靶向治療藥物應運而生。利妥昔單抗（rituximab，商品名：美羅華）和曲妥珠單抗（trastuzumab，商品名：赫賽汀）是20世紀90年代上市的2個標志性的腫瘤靶向治療藥物。
1997年11月26日，美國FDA批準美羅華上市，成為第1個用于治療惡性腫瘤的單克隆抗體藥物，開啟了腫瘤藥物治療的新時代。2000年4月21日，美羅華在中國上市，適應證為CD20陽性的濾泡型和彌漫大B細胞型非霍奇金淋巴瘤。
1998年9月25日，赫賽汀被美國FDA批準上市，揭開了乳腺癌靶向治療的序幕。2002年9月5日，赫賽汀在中國上市，用于HER-2陽性轉移性乳腺癌的治療。
（三）21世紀以來
21世紀開始，中國抗腫瘤新藥臨床試驗進入了一個全新的時代。在國家政策指引和激勵下，社會各界廣泛參與，中國抗腫瘤新藥研發快速發展，從仿制向原始創新轉變。
根據NMPA藥物臨床試驗登記與公示平臺的數據顯示，2013年1月1日至2021年2月3日，中國共開展了2079項腫瘤臨床試驗，比較常見的腫瘤均有臨床試驗開展，按照瘤種劃分，臨床試驗數量NSCLC位列第1、淋巴瘤位列第2。
這其中有些藥物已經上市，為中國惡性腫瘤患者提供了越來越多的治療選擇，改善了患者預后，增加了治療藥物可及性。
1.重組血管內皮抑制素：血管生成是腫瘤惡性生長的關鍵環節之一。重組人內皮抑制素（商品名：恩度）是中國自主研發的抗血管生成藥物，2006年7月23日獲得中國國家食品藥品監督管理局（ChinaFood and Drug Administration, CFDA）批準在中國上市，適應證為恩度聯合長春瑞濱和順鉑方案化療用于初治或復治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。
“血管抑制劑抗腫瘤新藥的藥物設計、千克級制備技術及臨床應用”獲得2008年國家技術發明獎二等獎。
2.EGFR-TKI：EGFR基因敏感突變是21世紀肺癌領域的一個重大發現。第一代EGFR-TKI吉非替尼（商品名：易瑞沙）于2002年7月5日在日本上市，2005年2月25日在中國上市，用于治療既往接受過化療的局部晚期或轉移性NSCLC。
厄洛替尼（商品名：特羅凱）于2004年11月18日在美國上市，2007年3月17日在中國上市，用于既往化療失敗后的晚期NSCLC患者。埃克替尼（商品名：凱美納）是中國自主研發的EGFR-TKI，基于ICOGEN研究結果，2011年6月7日，埃克替尼獲得CFDA批準在中國上市，填補了中國小分子靶向抗癌藥物依靠進口的歷史。
“小分子靶向抗癌藥鹽酸埃克替尼開發研究、產業化和推廣應用”獲得2015年國家科學技術進步獎一等獎。埃克替尼上市后還開展了多項臨床研究，包括CONVINCE研究、BRAIN研究和ICWIP研究等。
第一代EGFR-TKI耐藥后有40%～55%的患者會出現EGFRT790M突變。奧希替尼是全球第1個第三代EGFR-TKI，于2015年11月13日獲FDA批準上市，2017年3月22日被CFDA批準在中國上市，用于既往經EGFR-TKI治療后出現疾病進展，且存在EGFRT790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC。
阿美替尼是中國研發的第三代EGFR-TKI，2020年3月18日被NMPA批準上市，適應證與奧希替尼在中國上市的適應證相同。伏美替尼是另一個中國研發的第三代EGFR-TKI，Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗結果均顯示，其用于第一代或第二代EGFR-TKI耐藥且伴EGFRT790M突變晚期NSCLC患者的療效和安全性良好。
伏美替尼已于2019年11月29日獲得NMPA新藥上市申請受理并于12月17日獲得優先審評資格。BPI-7711也是中國研發的第三代EGFR-TKI，Ⅰ期和Ⅱ期試驗結果均顯示了其良好的療效和安全性。
3.聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（pegylatedrecombinant human granulocyte colony stimulating factor, PEG-rhG-CSF)：盡管rhG-CSF療效肯定，但仍存在著一些不足，例如半衰期短、需每日注射等，而PEG-rhG-CSF可以彌補上述不足。
全球第1個上市的PEG-rhG-CSF培非格司亭（pegfilgrastim，商品名：Neulasta）由美國安進公司研制，2002年1月31日被FDA批準上市。
石藥集團百克（山東）生物制藥股份有限公司研發的PEG-rhG-CSF（商品名：津優力）是我國首個PEG-rhG-CSF，1997年立項，獲得國家“1035工程”支持，2002年開始在中國醫學科學院腫瘤醫院等單位進行并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。
2011年10月17日，津優力被CFDA批準在中國上市。“聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液研制及產業化”獲得2018年山東省科學技術進步獎一等獎。
4.組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histonedeacetylase inhibitor, HDACi）：HDACi是復發或難治性外周T細胞淋巴瘤（peripheralT-cell lymphoma, PTCL）治療的重要進展，美國FDA批準用于治療復發或難治性PTCL的HDACi羅米地辛和貝利司他均未在中國上市。
西達本胺是中國研發的第1個HDACi，基于CHIPEL研究，西達本胺于2014年12月23日獲CFDA批準在中國上市，是全球第1個治療復發或難治性PTCL的口服HDACi。西達本胺上市后真實世界研究結果與CHIPEL研究結果一致。
5.間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase, ALK）抑制劑：ALK通路異常活化是NSCLC重要的致病機制。克唑替尼2011年8月26日被美國FDA批準上市，2013年1月22日被CFDA批準在中國上市，適應證為ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療。
隨后，NMPA分別于2018年5月31日和2018年8月15日批準塞瑞替尼和阿來替尼上市，用于克唑替尼耐藥后ALK陽性晚期NSCLC的治療。恩沙替尼是新一代ALK抑制劑，2020年11月19日被NMPA批準在中國上市，用于治療接受過克唑替尼治療后進展的或對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。
WX-0593是中國研發的新一代ALK抑制劑，Ⅰ期臨床試驗結果顯示，WX-0593在ALK陽性和ROS1陽性的NSCLC中均顯示出良好的療效和安全性。WX-0593的Ⅱ期（NCT04641754）和Ⅲ期（NCT04632758）臨床試驗正在進行中。
6.血管內皮生長因子受體（vascularendothelial growth factor receptor, VEGFR）-TKI：自20世紀70年代抗腫瘤血管生成理論取得重大突破后，抗血管生成藥物成為研發的熱點。阿帕替尼、安羅替尼和呋喹替尼是中國自主研發且目前已上市的口服VEGFR-TKI。
阿帕替尼于2014年12月13日被CFDA批準在中國上市，用于晚期胃癌的三線治療。安羅替尼于2018年5月9日被NMPA批準在中國上市，用于既往至少接受過二種系統化療后出現進展或復發的局部晚期或轉移性NSCLC。2018年11月25日，呋喹替尼在中國上市，為轉移性結直腸癌患者的三線治療提供了選擇。
7.免疫檢查點抑制劑：免疫檢查點抑制劑改變了多種惡性腫瘤的治療模式，成為惡性腫瘤治療新的里程碑，是全球藥物研發熱點。2018年是中國免疫治療元年。
PD-1抑制劑帕博利珠單抗于2014年9月4日被美國FDA批準上市，用于經治轉移性黑色素瘤；2018年7月25日被NMPA批準在中國上市，適應證同上。納武利尤單抗于2014年12月22日被美國FDA批準上市，用于經治轉移性黑色素瘤；2018年6月15日在中國上市，用于晚期NSCLC患者的二線治療。
中國研發且已上市的PD-1抑制劑包括特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗。Ⅰ期臨床試驗結果顯示，特瑞普利單抗在腺泡軟組織肉瘤（alveolarsoft part sarcoma, ASPS）和淋巴瘤中表現出持久的抗腫瘤活性，且安全性良好。
基于POLARIS-01研究，特瑞普利單抗2018年12月7日被NMPA批準在中國上市，用于既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤。基于ORIENT-1研究，信迪利單抗于2018年12月24日被NMPA批準在中國上市，用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（classicalHodgkin′s lymphoma, cHL）的治療。
國家1類新藥全人源PD-1抑制劑信迪利單抗注射液的研究開發及產業化獲得2020年中國藥學會科學技術獎一等獎。隨后，基于2項Ⅱ期關鍵性研究，卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗分別于2019年5月29日和2019年12月27日在中國上市，用于復發難治性cHL的治療。
杰諾單抗是另一個中國研發的PD-1抑制劑，在ASPS和復發難治性PTCL中顯示出良好的療效。杰諾單抗已于2020年7月20日獲得NMPA新藥上市申請受理并于2020年8月4日獲得優先審評資格。
8.生物類似藥：伴隨著國際生物類似藥的開發熱潮，我國制藥企業也加入到生物類似藥的研發行列中，特別是在腫瘤領域。國產生物類似藥CD20單抗利妥昔單抗（商品名：漢利康）是中國首個生物類似藥，2019年2月22日被NMPA批準在中國上市，為中國淋巴瘤患者提供了新的治療選擇。
隨后，另一個國產利妥昔單抗生物類似藥（商品名：達伯華）于2020年10月9日在中國上市。此外，貝伐單抗生物類似藥的臨床研究也開展得如火如荼。中國企業研發的貝伐單抗類似藥（商品名：安可達和達攸同）分別于2019年12月9日和2020年6月19日在中國上市。
9.其他：吡咯替尼是一種針對HER-2、EGFR、HER-4靶點的不可逆TKI。2018年8月14日，吡咯替尼在中國上市，適應證為吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER-2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗治療的復發或轉移性乳腺癌患者，使用前患者應接受過蒽環類或紫杉類藥物化療。
2020年6月19日，伊尼妥單抗被NMPA批準在中國上市，聯合化療用于治療HER-2陽性的轉移性乳腺癌，這是中國研發的首款抗HER-2單抗。澤布替尼是中國研發的新一代布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton′sTyrosine Kinase, BTK）抑制劑，分別于2019年11月15日和2020年6月3日被美國FDA和中國NMPA批準上市，用于既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤和既往至少接受過一種治療的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者。
奧布替尼是中國研發的另一個BTK抑制劑，基于2項Ⅱ期臨床研究結果，奧布替尼于2020年12月23日被NMPA批準上市，適應證同以上澤布替尼。另外，普那布林是中國研發的1類創新藥，Ⅱ期臨床試驗結果證實普那布林在每個周期單次給藥對中性粒細胞減少癥的預防作用與培非格司亭相似。
2020年9月3日和9月4日，普那布林分別獲得中國NMPA和美國FDA在化療導致中性粒細胞減少癥治療領域突破性治療品種雙認定，這是該領域30多來首次新的突破。
四、展望
抗腫瘤新藥研發已經進入了一個新的歷史時期，隨著人類對腫瘤發生發展機制認識的不斷深入，新靶點、新作用機制的藥物研發是未來抗腫瘤藥物研發的方向。對于臨床試驗而言，以下幾個方面是需要進一步解決的主要問題。
1.藥物研發最初的設想和試驗結果：研制新型抗腫瘤藥物，從設計、合成或提取即從實驗研究到臨床試驗被稱為轉化性臨床研究，是一個與時俱進、不斷改革、進展、提高的過程。
歷史上以抑制細胞增殖為目標的烷化劑靶點是破壞DNA、抗代謝物靶點是DNA合成過程中的關鍵酶；抗生素和植物藥是從來源考慮的，這類藥物抑制細胞增殖作用大多是通過干擾染色體的聚合或解聚；激素類則是針對激素平衡類的藥物。
而今從精準醫學的角度，研制新藥的思路主要是基于腫瘤和正常細胞的分子生物學差異。所以，沿用過去細胞毒類化學治療藥物研發的方法進行靶向治療和免疫治療藥物研發存在一定的局限性。
例如，靶向治療藥物從一開始就不是針對某一類型腫瘤，而是針對腫瘤細胞表面的受體（如CD20、HER-2），或細胞內轉導的激酶（如EGFR），事實證明，這些靶向治療藥物對具有類似靶點的腫瘤均有效。而免疫治療則多是廣譜的，如PD-1/PD-L1抑制劑對于多種腫瘤均有效。
這實際上就類似于中醫的同病異治、異病同治的理念，因為針對的是靶點，而不是具體瘤種。對待這樣的新藥，能不能從Ⅱ期臨床試驗開始就根據特定的靶點選擇入組患者？而不是根據傳統的以某種腫瘤為中心的模式來選擇患者。
以靶點為中心的臨床試驗在一定程度上可以預測藥物的療效，提高臨床試驗的成功率。我們認為，新的精準轉化應當不斷改進，加速轉化過程，避免不必要的浪費。
2.臨床試驗終點的設計和臨床試驗的高質量運行：60年來，臨床試驗的終點有一定變化。最初多以腫瘤縮小為主并按體積縮小的百分比作為主要觀察點，分為完全緩解、部分緩解；后來又增加了必須維持4周或1個月以上；由于腫瘤是不斷增長的，所以又把疾病穩定計入控制率之中。
近20年來最大的進展是要求將總生存時間、無進展生存時間和1、2、3、5年生存率計入其中。從中可以看到內科治療總的療效有明顯提高。觀察患者腫瘤體積變化的瀑布圖，可以一目了然看出腫瘤的具體改變。
多年來，多中心臨床試驗被認為比單中心臨床試驗的結果更可靠。所以，在臨床試驗開始前和進行過程中，舉辦臨床試驗所有參加單位的研究者會議十分重要。
應用同一個臨床試驗方案的成功與否需要統一認識、統一方法、統一標準和統一的記錄表格，有時還需要進行中心病理、中心影像和中心實驗室統一檢查。
在臨床試驗進行過程中，需要參加臨床試驗的各單位和合同外包服務機構不斷交流，才能保證高質量臨床試驗的進行。自從中國加入ICH以后，國際間的合作已經開始，臨床試驗平臺的規范化建設顯得尤為重要。
3.避免嚴重不良反應發生的問題：臨床試驗的第一要點是保證受試者安全。通過動物實驗已經可以預測細胞毒類化療藥物對消化道、骨髓和肝腎功能的不良反應，但對皮膚和神經系統的不良反應預測不佳。
動物實驗對于預測靶向治療藥物和免疫治療藥物的臨床不良反應存在不足，以致許多不良反應，甚至嚴重不良反應是在臨床試驗過程中才發現的。所以，如何有效預測靶向治療和免疫治療藥物的臨床不良反應是急需解決的問題。
4.使用安慰劑的問題：為了提高科學性，在臨床試驗過程中應用安慰劑做對比是允許的，但必須具有一定條件而且需要慎用。過早應用安慰劑會給患者造成損失、失去有效治療的機會。
我們反對有些試驗假借無法獲得治療藥物而將患者隨機進入安慰劑組。這樣的例子早期在藥企發起的臨床試驗中曾經多次出現，被倫理委員會否決了。
5.中醫中藥的發展—以“證”為目標的臨床試驗，實現同病異治、異病同治：如何對中藥開展臨床試驗已經討論多次。我們認為不能應用既往細胞毒類化療藥物的方法研究中藥。
自古以來，中藥復方都是辨證論治的，針對的是證而不是病，所以臨床上要求辨病又辨證才能取得良好的治療效果。目前只辨病的臨床試驗不能充分展示中藥的優勢。未來應該借鑒靶向治療藥物臨床試驗的理念，開展以證為靶點的中醫中藥臨床試驗。
經過60年的發展，中國抗腫瘤新藥臨床試驗的硬件和軟件建設得到了不斷加強。新藥臨床試驗的人才隊伍建設得到快速發展，研發能力迅速提高。中國自主研發的抗腫瘤新藥得到了國際上的廣泛認可，越來越多的國產抗腫瘤新藥在臨床上應用，造福了中國惡性腫瘤患者。
未來應該更多著力于原創性新藥的研發，尤其是新靶點與新作用機制藥物的研發，更多開展全球多中心臨床試驗，加強學科建設和產學研一體化建設，加速科研成果轉化，為“健康中國”建設貢獻力量。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
(收稿日期：2021-02-18)
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本