NSCLC 9大靶點新進展，誰能解決復發、轉移、局部晚期治療難題？丨金陵肺癌專家帶你看ASCO

*僅供醫學專業人士閱讀參考

專家解讀：ErbB、EGFR exon20 ins、PD-L1和TGF- β、HER2、MET、ROS1、RET、KRAS靶點新研究。

2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于6月4日至8日在線上舉行，作為腫瘤學界規模最大、受眾最多的盛會之一，每年都會向各界學者展示腫瘤領域最新的前沿進展。

“金陵肺癌專家團帶你看2021 ASCO”邀請南京大學醫學院附屬金陵醫院的專家團隊，從不同角度對肺癌重磅研究進行精彩解讀，傳遞前沿動態。在此，南京大學附屬金陵醫院葉明翔、袁冬梅教授為大家帶來“靶向治療進展”的分享，“醫學界”擇其要點，以饗讀者。

在葉明翔教授和袁冬梅教授的分享中，主要根據靶點的不同進行了劃分，包括：ErbB、EGFR exon20 ins、PD-L1和TGF- β、HER2、MET、ROS1、RET、KRAS靶點的相應研究進行了解讀。

葉明翔教授

袁冬梅教授

一、ErbB

▌ Abstract 9006: Amivantamab聯合Lazertinib治療未經化療使用奧希替尼復發的EGFR突變的非小細胞肺癌的治療探索以及潛在的療效預測生物標志物

Amivantamab是一種EGFR/MET雙特異性單克隆抗體，分別可以結合細胞表面的EGFR受體、C-MET受體，阻斷其信號通路激活并向下游傳遞信號，抑制有關表達的腫瘤細胞增殖，而Lazertinib是第三代的EGFR抑制劑，對于EGFR突變、T790M以及中樞性轉移有效。

研究者將兩者進行了聯合應用，研究一共納入了45例患者，并且通過第二代測序技術（NGS）檢測患者的EGFR/MET為基礎的耐藥情況。

結果顯示，在45例患者中17例患者為NGS所確認的EGFR/MET為基礎的耐藥，在此類患者中，客觀緩解率（ORR）為47%，中位緩解持續時間（DoR）為10.4個月，臨床獲益率（CBR）為82%，中位無疾病進展生存（PFS）為6.7個月。

以EGFR/MET為基礎的耐藥治療效果

其余28例患者為NGS所確認的非EGFR/MET為基礎的耐藥，ORR為29%，mDoR為8.3個月，CBR為54%，中位PFS為4.1個月。其中在出現治療反應的8例患者中，均為未知的耐藥突變。

以非EGFR/MET為基礎的耐藥治療效果

▌ Abstract: Patritumab deruxtecan（HER2-Dxd）對于EGFR突變且使用EGFR抑制劑耐藥后的NSCLC治療的療效和安全性

眾所周知，MET擴增可以導致肺癌患者對吉非替尼耐藥，而作用機理是由于激活了ERBB3信號通路，此外，在83%的NSCLC中呈現HER3的表達。Patritumab deruxtecan為第一三共采用DXd ADC技術開發的新一代的靶向HER3 IgG1的人源化單克隆抗體ADC藥物，該藥在諸多EGFR-TKI的耐藥機制的作用下，均顯示了抗腫瘤活性。由于數據尚不成熟，在今年的匯報中未公布PFS和OS數據。

Patritumab deruxtecan在系列EGFR-TKI耐藥機制下的抗腫瘤活性

▌ Abstract 9013: 對于EGFR EXON 19缺失或L858R突變的局部晚期或轉移性NSCLC使用Aumonertilib和吉非替尼一線治療的對比研究（AENEAS Ⅲ期研究）

AENEAS Ⅲ期研究所納入的患者均為未經治療的EGFR突變（EGFR EXON 19缺失或L858R突變）的局部晚期或轉移性NSCLC患者，一共429例，其中Aumonertilib組（110mg）214例患者，而吉非替尼組（250mg）215例患者，兩組患者的基線情況均衡。

AENEAS Ⅲ期研究的設計和基線情況

AENEAS Ⅲ期研究的結果顯示，Aumonertilib組和吉非替尼組患者的中位PFS分別為19.3個月和9.9個月，OS的成熟度僅為29%，兩組的中位DoR時間分別為18.1個月和8.3個月，ORR分別為74%和72%，其中，PFS和DoR結果的差異具備統計學意義。

AENEAS Ⅲ期研究療效結果

在PFS的亞組分析結果中顯示，所有亞組的患者選擇Aumonertilib治療更具PFS獲益趨勢。

AENEAS Ⅲ期研究的PFS亞組分析結果

在安全性方面，Aumonertilib組和吉非替尼組，兩組藥物的中位暴露時間分別為458天和254天，患者的耐受性良好，未發現新的安全性信號。

AENEAS Ⅲ期研究的安全性結果

總之，Aumonertilib作為新型的第三代的EGFR-TKI，在未經治療的EGFR突變的局部晚期／轉移性NSCLC患者中顯示出了顯著的PFS獲益（風險比HR0.463），而且患者對其可耐受。

二、EGFR exon20 ins

▌ Abstract: DZD9008對于EGFR EXON20插入突變的NSCLC的療效和安全性（Ⅰ期研究）

在前期研究中已經顯示，DZD9008對于EGFR EXON20插入突變的NSCLC顯示出了良好的抗腫瘤活性。在本研究中，通過Ⅰ期研究中的劑量爬坡后，確定200mg qd 和300mg qd作為擴展研究的藥物劑量。在劑量爬坡階段，納入的是EGFR、HER2突變的患者，而在擴展研究階段納入的是EGFR或HER2 EXON20插入突變的患者。

研究設計

研究結果顯示，在不良反應中常見的為腹瀉、皮疹和惡心，而且嚴重不良反應發生率低；在有效性方面，當藥物劑量≥100mg時，展現出了抗腫瘤的活性。而且，在所有EGFR EXON20 插入的亞組、基線合并腦轉移以及在治療前使用Amivantamab的患者中均是如此。但是，需要注意超劑量使用時副作用可能超過所帶來的療效。

常見的藥物相關不良反應

抗腫瘤活性

在EGFR EXON20 插入突變NSCLC的治療上，還有Mobocertinib（TAK-788）和Amivantamab，Mobocertinib（TAK-788）對于既往TKI和免疫治療失敗的患者，在后線治療使用時，劑量為160mg qd時，ORR可以達到43%（12/28），常見的不良反應為腹瀉、惡心、皮疹；Amivantamab在治療EGFR EXON20 插入突變NSCLC時，ORR為36%，中位PFS為8.3個月。

Mobocertinib（TAK-788）療效結果

Amivantamab療效

三、PD-L1和TGF- β

▌ Abstract 9055: SHR-1701作為PD-L1和TGF- β的雙抗治療TKI治療失敗的EGFR突變晚期NSCLC：多中心的Ⅰ期研究

在機制研究發現，TGF-β對PD-L1的治療具備抑制作用，因此，研究者采取了PD-L1和TGF-β的雙抗-SHR-1701治療TKI治療失敗的EGFR突變晚期NSCLC。結果顯示ORR為16.7%（95%CI 4.7%-37.4%），DCR為50.0%（95%CI 29.1%-70.9%），而且，安全性可接受，無4～5級不良反應的發生，亦無治療相關不良反應而導致治療中斷的發生。

摘要截圖

四、HER2

▌ Abstract 9035: pan-ErbB抑制劑派羅替尼聯合抗血管生成藥物阿帕替尼治療HER2突變或擴增的轉移性NSCLC：Ⅱ期研究結果

國產創新藥派羅替尼亦對EGFR EXON20插入突變以及HER2突變的NSCLC具備一定的抗腫瘤活性。

在今年的ASCO上，派羅替尼聯合阿帕替尼在多線治療后的多種HER2突變的NSCLC患者治療中顯示出了抗腫瘤活性，ORR為45.5%，而且患者對該種治療方案可耐受，無新的安全性信號出現。總之，對于晚期多種HER2突變的患者而言，口服的派羅替尼聯合阿帕替尼顯示出了治療潛力而且使用非常便利。

摘要截圖

▌ Abstract 9015：對于具備HER2突變的晚期NSCLC采用曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗＋多西他賽的療效結果－IFCT-1703 R2D2研究

在晚期NSCLC患者中，HER2 EXON20插入以及突變占據1%～2%，目前尚無相應的解決方法。借鑒乳腺癌的做法，研究者將曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和多西他賽進行聯合，以探明對于HER2 EXON20插入以及突變的晚期NSCLC患者的療效。

IFCT-1703 R2D2研究設計

研究一共納入了46例患者，Ⅳ期患者占比高達91.3%。患者入組后予以曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗＋多西他賽的聯合治療，直至疾病進展，在進行了研究分析之后，依舊有15例患者在接受治療。

IFCT-1703 R2D2研究流程圖和患者基線情況

研究結果顯示對于經治的HER2 EXON20插入以及突變的晚期NSCLC患者中，三藥聯合方案顯示了出了良好的抗腫瘤活性，ORR為28.9%，DoR為11.0個月，PFS和OS分別為6.8個月和17.6個月。三藥聯合的方案安全性符合預期，沒有特別的心臟和肺部毒性事件的報道。

IFCT-1703 R2D2研究結果

總之，抗HER2治療適合具備HER2 EXON20插入以及突變的晚期NSCLC患者，未來還需將該研究的數據與現行的其它針對HER2突變NSCLC治療的數據予以對比，以確定何者為最佳治療策略。

五、MET

▌ Abstract: Tepotinib在MET擴增晚期NSCLC患者中的治療探索

Tepotinib是口服、選擇性的，針對MET exon14跳躍突變的抑制劑，而在NSCLC患者中，MET exon14跳躍突變的患者占比3%～4%。

在今年的ASCO上，公布了Tepotinib在未經治療或既往接受過免疫治療的MET擴增晚期NSCLC患者中的治療探索的隊列A（MET exon14跳躍突變）的研究結果，顯示經獨立審查委員會評估，隊列A患者的總體ORR為41.7%（95%CI 22.1-63.4），而在亞組分析中顯示一線治療即使用Tepotinib的患者，對治療更敏感，ORR高達71.4%，而且，患者對Tepotinib治療可耐受，絕大多數不良反應為輕、中度，無因治療相關不良反應而導致的治療中斷。

摘要截圖

六、ROS1

▌ Abstract 9040: 對于克唑替尼治療失敗的ROS1陽性NSCLC使用Brigatinib治療的Ⅱ期研究探索

在NSCLC和其他實體腫瘤中，ROS1重排約占1%，而克唑替尼是首個被批準用于ROS1融合陽性的NSCLC患者，而對于克唑替尼耐藥的患者，尚無標準的治療方法。

Brigatinib是新一代的針對ALK和ROS1的酪氨酸激酶抑制劑，而Barossa研究是一項在ROS1陽性實體瘤患者中進行的多中心、II期籃式研究。本次ASCO報告既往接受克唑替尼治療的ROS1陽性NSCLC患者（隊列2）的研究結果。

摘要截圖

研究結果顯示ORR為26.3%，而DCR為57.9%，中位PFS為7.3個月，1年PFS率為26.9%，中位OS位12.2個月，1年OS率為57.4%。

▌ Abstract 9066: 對于ROS1融合的NSCLC使用Taletrectinib治療的探索性研究－TRUST研究

TRUST研究是一個Ⅱ期的研究，研究第一階段采取劑量爬坡方式進行，在研究第二階段，確定Taletrectinib 600mg qd分別治療未經克唑替尼治療和克唑替尼經治的ROS1融合的NSCLC患者。

研究設計和基線情況

研究一共納入了40例患者，結果顯示對于克唑替尼經治和未經治的患者中Taletrectinib可以分別帶來93%和60%的ORR，而且，在顱內病灶亦顯示出了抗腫瘤活性，對于克唑替尼經治的G2032R耐藥的患者中，顯示出了潛在的克服耐藥的特性，安全性方面，Taletrectinib在治療過程中的毒副反應可控，顯示出可逆的谷丙轉氨酶／谷草轉氨酶（ALT/AST）升高。

研究療效結果

七、RET

▌ Abstract 3008: 對于RET陽性（RET融合和RET突變）的NSCLC采用選擇性的RET抑制劑BOS172738治療的安全性和有效性探索－Ⅰ期研究結果

RET基因改變（突變和融合）具有激酶活性，在很多腫瘤中均有檢出，包括NSCLC、髓樣甲狀腺癌、結腸、乳腺和卵巢癌，目前尚無針對RET基因突變的靶向藥物。

BOS172738是一款針對RET異常突變的靶向抑制劑，對于RET陽性（RET融合和RET突變）的NSCLC的治療中，中位的劑量暴露時間為150天，絕大多數的不良反應為2級以下，不同劑量的治療之下，NSCLC對BOS172738均具備治療反應，NSCLC患者的ORR為30%（9例）。

BOS172738的安全性結果

對于NSCLC和甲狀腺癌的療效結果

八、KRAS

▌ Abstract 9003: CODEBREAK100研究中Sotorasib治療經治的KRAS G12C突變的局部晚期／轉移性NSCLC患者的總生存和探索性亞組的Ⅱ期研究結果

Sotorasib是一種KRAS G12C抑制劑，在本次ASCO大會上公布了該藥的CODEBREAK100研究的總生存和探索性亞組的Ⅱ期研究結果。

研究一共入組了126例患者，絕大多數患者在入組前均經過含鉑化療和免疫治療。患者在入組后每日口服Sotorasib 960mg，直到腫瘤出現進展。研究結果顯示超過80%的患者實現了腫瘤控制，其中4例患者出現完全緩解（CR），42例患者出現部分緩解。患者的中位PFS為6.8個月，中位OS為12.5個月。

CODEBREAK100研究設計

CODEBREAK100研究腫瘤緩解情況

CODEBREAK100研究中位PFS結果

CODEBREAK100研究中位OS結果

在安全性方面，絕大多數的不良反應為1或2級，無致命性的治療相關不良反應發生。在所有亞組中，對Sotorasib的治療反應相似，其中，對于先前進行過抗PD-1/PD-L1治療，但是未經含鉑化療的患者，ORR和中位OS最高。然而，對于經過分子分型所進行劃分的亞組中，對于具備STK11共突變且KEAP1野生型的患者，ORR最高達到50%。

CODEBREAK100研究亞組分析結果

CODEBREAK100研究分子分型亞組分析結果

總之，對于KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者，可以從Sotorasib的治療中獲益，安全性可控，目前該數據已經于新英格蘭雜志發表，而且，美國食品藥品監督管理局（FDA）也加速批準了其用于治療證實存在KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。此外，Sotorasib對比多西他賽的CODEBREAK200的研究正在進行中，讓我們靜待研究結果。

對于KRAS突變，還有兩個研究值得關注：

其一，基因檢測的臨床研究（BFAST），該研究納入的是未經系統治療的晚期NSCLC患者，患者入組后抽取外周血，經過第二代測序，進行了類型劃分后予以相應的治療，研究結果顯示對于具備KRAS G12C和TP53共突變的患者，具備更好的療效結果，而對于具備KRAS G12C的同時，還具備STK11和／或KEAP1共突變的患者，相比沒有共突變患者的療效差；

其二，對于KRAS突變的晚期NSCLC患者，Thierry Landre教授團隊還進行了采用抗PD-(L)1單抗治療的隨機對照研究的薈萃分析（Abstract 9025），該研究納入了1313例NSCLC患者，其中386例為KRAS突變的患者，結果顯示抗PD-(L)1單抗聯合化療相比化療，更能給KRAS突變的晚期NSCLC患者帶來OS[HR=0.59（0.49-0.72）、p<0.00001]和PFS[0.58（0.43-0.78）和p=0.0003]獲益，而即使是KRAS野生型的患者，也能從該治療方案中獲得比既往更長的OS獲益，當然，kRAS突變患者的OS獲益優勢明確高于KRAS野生型的患者（p=0.001）。

BFAST研究設計

BFAST研究各類型患者療效結果

Abstract 9025截圖

專家簡介

葉明翔

• 東部戰區總醫院呼吸內科主治醫師，醫學博士

• AACR高級會員，AACR青年學者獎獲得者

• 2018年獲全軍優秀博士論文

• 主持國家自然科學基金、江蘇省基金2項

• 從事肺癌基礎研究8年，第一作者發表Cancer Res，Clin Cancer Res，Cance Lett等SCI論文6篇

袁冬梅

• 東部戰區總醫院呼吸與危重癥醫學科副主任醫師，醫學博士

• 發表SCI論文10余篇

• 主持國家自然科學基金青年基金一項

• 主持江蘇省自然科學基金青年基金一項

• 入選2016年江蘇省“科教強衛工程”青年醫學人才

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