*僅供醫學專業人士閱讀參考

非小細胞肺癌治療都有哪些方法？

肺癌的發病率和死亡率均居我國惡性腫瘤第1位，其中 80%-85% 的患者為非小細胞肺癌（NSCLC）。NSCLC 患者的 5 年生存（OS）率約為15%，約 70%的 NSCLC 患者確診時即為晚期^[1]。

外科治療、放療、系統性治療被稱之為 NSCLC 治療的“三駕馬車”。本次“醫學界”將結合幾位臨床醫生在胸外名家高峰論壇分享的經驗和案例，淺談肺癌治療的“三駕馬車”。

外科手術治療

對分期為 I、II 期的早期患者及部分局部晚期符合手術條件的患者，以手術為主的綜合治療是臨床首選的治療模式，患者有望實現長期生存和治愈。

以電視輔助胸腔鏡（VATS）為代表的微創術式，因其切口小、損傷小的特點，近年來在早期 NSCLC 手術治療中的占比逐漸上升。

隨著手術技術逐漸成熟， VATS 的應用也開始從I 期肺癌向 II 期、IIIA期可手術肺癌患者擴展，有研究顯示兩種術式清掃淋巴結的效果與開放手術相當，5年 OS 率和無病生存（DFS）率也無明顯差異^[2]，微創手術對減輕患者疼痛、減少肺功能影響等方面的優勢，也支持其進一步應用。

在 VATS 術式于全球范圍內推廣后，單孔 VATS 切除術也逐漸開始受到關注，如復旦大學附屬中山醫院曾回顧性分析 411 例經單孔或多孔 VATS 行肺葉切除術患者（115 例單孔、296例多孔），發現單孔手術切除肺葉用時更短，且術中失血量、術后并發癥發生率和死亡率與多孔手術相當，提示良好的短期療效和安全性^[3]，長期 OS 率、DFS 率等預后差異，則有待大樣本、多中心研究進一步證實。

IIIA-N2 期、IV 期，但屬于寡轉移的晚期 NSCLC 患者者是否應該接受外科治療，則是目前仍存在巨大爭議的課題，需要臨床醫生進行高度個體化的判斷，尊重患者的治療意愿進行決策。

放射治療

放療是肺癌的重要治療手段之一，其對局部腫瘤的殺傷能力高，療效立竿見影。在肺癌不同臨床分期（早、中、晚期）中，都具有很好的臨床應用價值。

在早期患者中，對于因其他原因（如嚴重的心臟疾病、肺功能不佳）導致無法耐受或拒絕手術的人群，立體定向放療（SBRT）是手術的標準替代選擇。

對于局部晚期（III 期）NSCLC，尤其是肺尖部腫瘤（侵犯胸壁或神經、血管較豐富） 患者，直接手術難度較高，這時可以通過新輔助放療+化療來縮小腫塊，降低手術難度和風險。另外，手術后發現有殘留病灶的患者，可以進行進一步放療。

對于因縱膈淋巴結轉移、鎖骨上淋巴結轉移或侵犯鄰近重要臟器的不可手術切除局部晚期 NSCLC 患者（部分 IIIA 期-N2、IIIB 期和 IIIC 期），同步放化療是標準治療方式。

對于晚期 NSCLC，既往認為放療僅能作為骨轉移、腦轉移、腎上腺轉移等的姑息性治療，不過近期有越來越多的研究顯示，晚期寡轉移（轉移灶數目不超過5個）患者經系統性藥物治療有效時，在轉移灶或原發灶加上放療，能夠為患者帶來較好的疾病控制時間和延長生命時間。

系統性治療

目前，對晚期 NSCLC 患者的治療思路仍是以系統性全身治療（SACT）為根本。隨著精準診療的發展，NSCLC 的系統性治療已經從化療時代進入免疫治療、靶向治療的新時代。

以基因為導向的合理化、個性化靶向治療，成為 NSCLC 的研究熱點，尤其是以 EGFR 和 ALK 為靶點的藥物的發現，在 NSCLC 個體化治療的發展中具有里程碑的意義。

當前，對于 EGFR 或 ALK 等基因單突變患者，靶向治療將晚期/轉移性NSCLC（Ⅳ期）患者的 OS 約提高了 10～12 個月^[1]。EGFR突變在亞裔、女性、腺癌、既往少量或無吸煙史等臨床的患者中常見。

肺腺癌患者中，大約有 15% 的白種人和 30%-50% 的東亞人擁有 EGFR 基因突變。而對于那些無吸煙史的東亞人，比例高達50-60%^[4]。目前， 針對 EGFR 基因突變的靶向藥相對較多。

一代靶向藥代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代靶向藥代表藥物主要有阿法替尼和達可替尼；

三代靶向藥：代表藥物主要有奧希替尼和阿美替尼。一、二代 EGFR-TKI 應用一段時間后，往往會發生獲得性耐藥，其中最主要的原因是 EGFR 基因上發生 T790M 突變， 而三代藥物如奧希替尼和阿美替尼可以克服 T790M 導致的耐藥。

另外奧希替尼對一、二代 EGFR-TKI 的敏感位點也同樣有效，奧希替尼已經獲批用于一二代 TKI 耐藥后產生 T790M 突變的二線治療、晚期 EGFR 敏感突變 NSCLC 一線治療以及可切除 EGFR 突變 NSCLC 患者術后輔助治療。

奧希替尼的耐藥目前屬于比較前沿的研究領域，國際上有一些報道顯示，奧希替尼耐藥原因較為復雜，c-MET突變、C797S 突變、腺癌向小細胞肺癌轉化等等都可能是其耐藥的原因^[5]。

對于奧希替尼治療后出現 c-MET 突變的患者，克唑替尼等靶向藥物一般會有比較好的療效。對于腺癌向小細胞肺癌轉化導致的耐藥，一般會選擇針對小細胞肺癌的化療藥物進行后續治療。

肺癌患者 ALK 基因重組并不多見，僅占 NSCLC 的 4%-7%；它更容易出現在既往少量或無吸煙史和年輕的患者身上^[6]。

目前已經上市的 ALK-TKI 包括一代的克唑替尼；二代的塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、恩沙替尼；以及三代的勞拉替尼（中國未上市）。

對于驅動基因陰性的患者，相對于化療、免疫單藥或者化免聯合大大改善了晚期 NSCLC 患者的生存現狀，免疫治療患者所有級別的免疫相關不良反應（irAEs）發生率為66%， 嚴重的 irAEs（3 級以上）的發生率為 14%^[7]。

常見毒性有內分泌毒性、肺毒性、肝毒性、胃腸毒性、皮膚毛細血管增生癥、胰腺毒性、輸液反應、骨關節與肌毒性、皮膚毒性，少見的毒性有眼毒性、神經毒性、心臟毒性、血液毒性、腎臟毒性^[8]。雖然使用免疫藥物可能會產生上述不良反應，但一般都在可控范圍之內，需要科學預防、監測、治療。

參考資料：

[1]王書航, 王潔.2018 年 V3 版 NCCN 非小細胞肺癌指南更新要點解讀[J]. 華西醫學,2018, 33(4): 388-392.

[2]Chen K,Wang X, Yang F, et al. Propensity-matched comparison of video-assisted thoracoscopicwith thoracotomy lobectomy for locally advanced non – small cell lungcancer[J]. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2017,153(4): 967-976.e2.

[3]Shen Y, Wang H, Feng M, et al. Single-versusmultiple-port thoracoscopic lobectomy for lung cancer: a propensity-matchedstudy[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2016,49(suppl_1):i48-i53.

[4]Xiaomin Liu , Ping Wang ,Caiyan Zhang , Zhongliang Ma.Epidermal growth factorreceptor (EGFR): A rising star in the era of precision medicine oflung cancer. 2017 Jul25;8(30):50209-50220.

[5]PIPER-VALLILLO A J, SEQUIST L V,PIOTROWSKA Z. Emerging Treatment Paradigms for EGFR-Mutant Lung Cancers Progressing on Osimertinib: A Review [J]. Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology,2020,Jco1903123.

[6]Mano H. Non-solid oncogenes in solid tumors:EML4-ALK fusion genes in lung cancer. Cancer Sci. 2008;99:2349–2355.

[7]Nakajima Erica C, Lipson EvanJ, Brahmer Julie R. Challenge of Rechallenge: When to Resume Immunotherapy Following an Immune-Related Adverse Event. J Clin Oncol,2019.

[8]CSCO《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》2021 版.

CN-81198 Expiration Date: 2022-6-24

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本