膽道癌精準治療有高招！雙靶向ORR高達51%

*僅供醫學專業人士閱讀參考

一起來看 CGOG 2021膽道腫瘤的精準治療與進展精彩內容

2021年6月16日-20日，為期五天的北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（Chinese Gastrointestinal Oncology Group，CGOG）2021年會圓滿落幕。本次CGOG年會以“創新、傳承、協作”為主題，立足消化系統腫瘤精準診療與轉化，聚焦最新研究進展、臨床實踐難點與熱點、精準治療探索方向。

“醫學界腫瘤頻道”邀請到了北京大學腫瘤醫院周軍教授，做客醫學界“名醫功夫茶”現場，與主持人北京大學腫瘤醫院吳舟橋醫生分享膽道腫瘤的精準治療與進展精彩內容。

膽道腫瘤治療全力沖刺，多種組合療法前景可待

醫學界：去年《柳葉刀-腫瘤學》（The Lancet Oncology）在線發布的一項使用雙靶向藥物達拉非尼+曲美替尼治療BRAF V600E突變晚期膽道腫瘤的研究結果，數據異常亮眼，在臨床實踐中，這樣的組合療法值得我們進一步期待嗎？

周軍教授：該研究為Ⅱ期、開放標簽、單臂、多中心研究^[1]，針對BRAF V600E突變的罕見膽道腫瘤患者。所有入組患者口服達拉非尼150 mg，一天兩次（bid）+曲美替尼2 mg，一天一次（qd），直到疾病進展或治療不耐受。研究主要終點是客觀緩解率（ORR）。

對626例膽道癌患者進行BRAF V600E突變預篩查。根據BRAF基因檢測結果，鑒定出57例BRAF V600E突變的膽道癌患者，其中43例選為研究對象，包括意向性治療人群，18例患者處于貝葉斯分析的主要隊列，25例處于擴展隊列。

43例患者中22名[51％（95％CI: 36-67）]達到研究者評估的ORR（51％）。43例患者中20名[47％（95%CI: 31-62）]達到獨立審評委員會評估的ORR（47％）（如下表所示）。

膽道癌對治療的最佳ORR（意向性治療可評估人群，n = 43）

研究結果顯示，達拉非尼+曲美替尼聯合治療在BRAF V600E突變型膽道癌患者中顯示出令人鼓舞的抗癌活性，且安全性可控。此項研究便是膽道腫瘤精準治療成功的例證之一。

另外，針對HER2高表達或HER2擴增的單克隆抗體、雙克隆抗體及抗體偶聯藥物等；針對HER2突變的小分子TKI研究數據令人驚喜。例如，今年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）報道的雙特異性HER2靶向抗體Zanidatamab在入組患者中的ORR達40％。

未來，膽道腫瘤的治療全面邁入精準治療時代，將治療藥物應用至罕見靶點突變的患者值得期待。

腫瘤精準治療時代大爆發

醫學界：請您分享一下，在膽道腫瘤領域，精準治療體現在哪些方面？

周軍教授：在過去的幾年中，精準醫學發展速度快。尤其在膽道腫瘤領域，精準治療的發展深刻影響了患者的化療與免疫治療。精準治療能較好地解釋不同部位的膽道腫瘤分子水平的差異；另一方面，從治療層面提出不同分子特征的膽道腫瘤接受的治療存在差異；此外，還可指導不同分子類型的膽道腫瘤治療新藥的研發。

為何說精準治療理念影響患者的免疫治療與化療？臨床醫生可應用精準預測的方式理解患者分子生物學特征，以更好指導患者的化療和免疫治療。

在肝癌領域，目前尚未找到特別具有特征性的分子特征，但是肝癌的精準治療也體現在很多方面。當面對眾多有效肝癌治療手段，究竟哪一種治療手段對哪一類患者有效？放療、介入治療及系統治療又該作何選擇？此時，進行肝癌治療人群的精準劃分便顯得尤為重要。

基因檢測助力膽道腫瘤精準化治療

醫學界：基因檢測對于膽道腫瘤的治療有多大作用？應置于什么樣的位置？

周軍教授：對于膽道腫瘤而言，二代測序（NGS）的重要性遠遠高于原發性肝癌。歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）于去年正式發布了首部含金量極高的轉移性癌癥患者NGS指南，特別強調在膽管癌等癌種中使用腫瘤多基因NGS。

在經濟條件允許的情況下，強烈建議膽道腫瘤患者進行相關分子標志的檢測。從現有數據來看，做完NGS以后，大約40％的膽道腫瘤患者可以接受化療和免疫治療以外的其他治療，由此治療決策與預后便會產生不同。

膽道腫瘤常見的檢測治療靶點和指標已經列入了《中國臨床腫瘤學會（CSCO ) 膽道惡性腫瘤診療指南》，如FGFR、IDH、微衛星不穩定（MSI-H）、pole基因、BRCA及HER2等。如果患者相應靶點發生突變，也推薦這些患者參加合適的臨床試驗或接受相關藥物治療，以此來改善預后和生存。

如在經濟條件或檢測條件不允許的情況下，患者也可在能力范圍內進行相關檢測。例如，推薦肝外膽管腫瘤和膽囊癌患者進行HER2免疫組化檢測，約有10％的膽道瘤患者會出現HER2高表達，這些人群可能會從后續抗HER2治療中獲益。

多學科交流合作，碰撞治療思維火花

醫學界：昨日在CGOG 2021年會肝膽胰專場來自內科、外科、放射科、介入科等不同科室專家齊聚一堂，您在“排兵布陣”時有怎樣的考量？

周軍教授：本次CGOG 2021年會肝膽胰專場的內容的確與以往大會有所不同，主要的考量基于以下幾點：在過去兩三年中，肝膽腫瘤，尤其是原發性肝癌的治療發生了大變化，隨著抗血管聯合免疫治療及精準靶向治療的進一步發展，系統治療的理念貫穿了肝膽腫瘤治療的全過程。

舉例來說，藥物治療開始出現新輔助治療和轉化治療的概念；介入治療也由傳統方式轉向PED治療，由傳統的局部治療拓展至接近系統治療的方式；手術治療由早期的“可切除”“不可切除”的單一模式向新輔助治療或轉化治療后的手術模式轉變。各個學科在肝膽胰腫瘤的治療領域起到重要作用。

本次會議肝膽胰專場邀請多學科專家，分享各自學科領域的治療與學術進展，進一步加強各學科間的密切討論與合作。

膽道腫瘤免疫治療存有爭議，探索之路漫長

醫學界：在膽道腫瘤方面，免疫治療處于什么樣的位置？

周軍教授：膽道腫瘤異質性強烈，部分研究提示在化療的基礎上加上免疫治療，對膽道腫瘤療效不樂觀；而另有部分研究截然不同的觀點。目前，膽道腫瘤的免疫治療尚處于研究階段，主要觀點有以下幾種：第一，膽道腫瘤的免疫治療藥物有效；

第二，免疫治療在膽道腫瘤中的應用效果與肝癌相比，略遜一籌；第三，開展膽道腫瘤免疫治療，需研究人員和臨床醫生精挑細選獲益人群；第四，膽道腫瘤的免疫治療可能需與化療及抗血管生成治療進行聯合，這也對不良反應的管理提出了更高的要求。

機遇與挑戰并存，攻克難關任重道遠

醫學界：能否請您介紹一下，目前膽道腫瘤的臨床診療遭遇了哪些挑戰？

周軍教授：多學科發展日益完善，臨床研究或診療開展過程中，有更多的患者群體可以進行劃分對醫生和患者來說都令人鼓舞。既往膽道腫瘤的治療局限于化療，如今步入精準治療時代，真可謂百花齊放，治療曙光已現。

當然，目前仍存在較大的探索空間。對患者分子生物學特征的理解還需開展更多基礎研究與轉化研究，正確深入理解患者發生的基因突變對了解疾病發生發展具有重要意義。

以膽道腫瘤患者FGFR突變舉例，治療并不是對所有FGFR突變患者都有效；另外一部分FGFR突變患者可能會出現耐藥的情況，這些都是現在臨床實踐中面臨的未知數，因此深入了解患者分子生物學特征是臨床迫切之需

此外，在膽道腫瘤治療領域各種傳統治療方式的組合問題也值得進一步探索。面對多種治療手段，究竟優選哪些？未來需開展更廣泛的多學科討論，以攻克難關。

肝膽腫瘤免疫治療這項難關亦不容忽視，免疫治療在膽道腫瘤中如何起效？什么樣的腫瘤微環境使治療出現療效？有無逆轉免疫檢查點抑制劑耐藥的方法？這些都是異常困難，但亟需解決的問題。

專家簡介

周軍 教授

北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科副主任醫師

CSCO胰腺癌專家委員會委員

CSCO肝癌專家委員會委員

CSCO膽道腫瘤專家委員會委員

中國抗癌協會胰腺癌專業委員會CSPAC委員

中國老年醫學學會腫瘤分會總干事

國老年腫瘤協會副總干事

中國研究型醫院消化道腫瘤專委會青委副主委

中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會委員

參考文獻：

[1] Vivek Subbiah, Ulrik Lassen, Elena élez, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. THE LANCET Oncology , 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30321-1

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