“肝癌之源”乙肝迎來功能性治愈新希望，兩款重磅新藥即將面世

中國是一個肝癌大國，一年大概有46.6萬人患上肝癌，42.2萬人因肝癌死亡[1]。中國也是一個乙肝大國，大約7000萬人攜帶乙肝病毒[2]，84%的肝癌由乙肝引起[3]。

由于乙肝病毒會把自己的DNA整合到肝細胞的細胞核中，目前的抗病毒治療難以清除，無法完全治愈乙肝，治療的目標只能是功能性治愈[4]。

所謂功能性治愈就是指，經過一段時間的治療后，HBV-DNA檢測不到，HBsAg持續消失。此時，患者的免疫系統足以壓制乙肝病毒，可以停藥。但患者體內的乙肝病毒并沒有完全清除，如果免疫力下降仍有乙肝復發的風險，需要定期復查。

最近，Vir Biotechnology公司公布了其兩項旨在功能性治愈乙肝的創新療法——VIR-2218和VIR-3434的最新臨床結果，讓我們向乙肝功能性治愈的目標又前進了一步。

1

RNAi，兩針管48周

乙肝病毒的基因組比較特別，是一個環狀的DNA分子，不同基因之間還有重疊，X片段就是其中一個關鍵的重疊片段，乙肝表面抗原HBsAg等很多乙肝病毒基因都要用到X片段。

VIR-2218正是靶向X片段的一個RNAi療法，通過GalNAc配體將其帶到肝臟，抑制乙肝病毒X片段的表達。X片段被抑制了，HBsAg等諸多乙肝病毒基因的功能也就被抑制了。

抑制X片段可以抑制多個乙肝病毒基因

此次試驗一共招募了24位沒有嚴重肝纖維化或肝硬化的慢性乙肝患者，其中18人HBeAg陰性，6人HBeAg陽性。他們被分成了20mg、50mg、100mg和200mg四個劑量組，在治療的第1天和第29天分別接受了一劑相應劑量的VIR-2218。

研究顯示[5]，VIR-2218的安全性十分良好，24位患者僅出現了一例3級以上的不良反應，治療相關的不良反應總共也只出現了5例。

在隨后48周的隨訪中，研究人員發現，VIR-2218讓患者的HBsAg水平劑量依賴性地下降。其中，100mg和200mg組的12位患者中，有4人的HBsAg水平持續下降超過1個數量級，有望實現功能性治愈。

100mg和200mg劑量組各有兩人（藍色）的HBsAg水平持續48周下降超一個數量級

這一療法還可與干擾素α（IFNα）聯用。另一項研究顯示[6]，VIR-2218與PEG-IFNα聯用后有更好的效果，HBsAg水平下降得更快更多。

2

治療性抗體把病毒變成疫苗

不同于VIR-2218，Vir公司的另一種乙肝療法VIR-3434是一個治療用抗體。它靶向乙肝病毒表面抗原HBsAg，末端的Fc片段被人工改造，可以與呈遞抗原的樹突狀細胞結合。

這樣，VIR-3434就可以把乙肝病毒帶給樹突狀細胞，而后由樹突狀細胞將乙肝病毒的抗原特征呈遞給T細胞，讓人體的免疫系統能更有效地清除乙肝病毒。

VIR-3434增強抗病毒免疫 VIR-3434增強抗病毒免疫

研究[7]中一共招募了16位沒有嚴重肝纖維化或肝硬化的慢性乙肝患者，分成6mg和18mg兩個劑量組，每人接受一劑相應劑量的VIR-3434或安慰劑。

安全性上，VIR-3434的表現十分良好，僅出現了1例治療相關不良反應，沒有出現3級以上的不良反應。

在治療后一個月內，研究人員測量了參與者們的HBsAg水平。相比于接受安慰劑的患者，接受VIR-3434治療的患者的HBsAg水平都出現了明顯的下降，18mg劑量組下降的更為明顯。

VIR-3434使HBsAg水平下降

未來，Vir公司還計劃進行更大劑量VIR-3434的試驗，以及VIR-2218與VIR-3434聯用的研究。

參考文獻：

[1]. Zhang S, Sun K,Zheng R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2015[J]. Journal ofthe National Cancer Center, 2021, 1(1): 2-11.

[2]. El-Serag H B.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology, 2012, 142(6): 1264-1273. e1.

[3]. 王貴強,段鐘平,王福生,莊輝,李太生,鄭素軍,趙鴻,侯金林,賈繼東,徐小元,崔富強,魏來.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].實用肝臟病雜志,2020,23(01):9-32.

[4]. Mouzannar K,Liang T J. Hepatitis B virus–recent therapeutic advances and challenges tocure[J]. Journal of Hepatology, 2020, 73(3): 694-695.

[5]. https://investors.vir.bio/static-files/435251ac-661c-46a0-90a6-c5dd163235b2

[6]. https://investors.vir.bio/static-files/d0288562-6067-4c7f-929b-fffa9debc978

[7]. https://investors.vir.bio/static-files/19f65691-4133-41e9-b4eb-d3ad5a4045ba

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