精準細分，耐藥新解 | 從2021年ASCO最新進展洞悉EGFR突變晚期NSCLC靶向治療如何更優

作為世界上規模最大且最具影響力的腫瘤學組織，美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會已于2021年6月4日-6月8日召開線上會議，此次大會中有哪些有關于表皮生長因子受體(EGFR)突變晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的最新學術進展呢？

我們將從以下兩個方面展開討論：一、EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)靶向治療如何更精準細分人群從而實現患者個體化治療？二、EGFR TKIs一線治療耐藥后如何處理？

EGFR TKIs已成為EGFR突變陽性NSCLC患者的標準治療。然而，EGFR基因有超過250種變異類型，除了最常見的外顯子19缺失(del19)和21 L858R點突變(85%-90%)外，還包括外顯子18-21非經典突變(約12%-15%)^[1]。

并不是所有EGFR突變類型對于EGFR TKIs治療的敏感性都是相同的，尤其對于EGFR非經典突變，由于存在明顯異質性，不同EGFR-TKIs治療療效存在差異^[1]。

為此，研究人員對于EGFR突變亞型的探索逐漸深入，今年ASCO期間發表了有關EGFR外顯子19缺失分型以及非經典突變的最新數據，讓我們一起來了解一下吧。

EGFR外顯子19缺失NSCLC患者的精準化治療

多項研究^[2-8]表明：EGFR del19突變相對于L858R點突變有更好的生存結局，屬于EGFR TKIs治療的優勢人群。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究^[2,7]顯示，與化療相比，一線阿法替尼治療可以顯著延長del19突變患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

最新發表的一項來自德國的前瞻性非干預性真實世界研究^[9]結果顯示：Del19、L858R或外顯子18-21非經典突變患者接受阿法替尼治療的中位PFS分別為13.1個月、10.1個月和10.7 個月；中位OS分別為33.9個月、23.8個月和23.6個月(圖1A/B)。

表明阿法替尼可作為延長EGFR del19突變NSCLC患者生存的有效治療藥物。

圖1. 不同EGFR突變亞型的PFS(A)和OS(B)

然而，del19包括多種不同的亞型，相對于其他突變更為復雜，這些亞型對EGFR TKIs治療療效的影響尚不清楚^[10-11]。今年ASCO會議上發表的一項回顧性研究^[10]以壁報形式展示，共納入3275例NSCLC患者，通過二代測序(NGS)分析del19的不同亞型。

結果顯示，最常見的del19亞型為delE746-A750 (63.4%)，其次為delL747-P753insS (9.7%)和L747-T751 (6.9%)(圖2)。值得注意的是，3個樣本還檢測到del19復合突變：

S1:E746_A750delinsFP+E746_A750del；

S2:E746_S752delinsV+L747_P753delinsS；

S3:E746_P753delinsVS+L747_P753delinsS。

圖2. EGFR外顯子19缺失突變亞型發生率

del19的不同亞型可能對TKI治療應答存在差異，2020年發表的一項日本研究^[11]結果顯示，最常見的del19亞型也為delE746_A750 (65.4%)。

該研究根據缺失的核苷酸數量將del19突變進一步分為15-核苷酸缺失(包括delE746_A750和del L747_T751，80.8%)、18-核苷酸缺失(3.8%)和其他插入/替換突變(15.4%)。其中15-核苷酸缺失患者接受阿法替尼治療的PFS顯著優于其他插入/替換突變患者(P=0.0244)。

上述結果表明，阿法替尼可以為del19突變患者帶來更長的生存獲益，隨著NGS技術的不斷進步，目前已確定的EGFR外顯子19缺失和插入亞型多達79種。其中70種為伴隨插入突變的復合突變，最常見的缺失突變位點為E746和L747。這些缺失突變亞型對EGFR TKIs治療療效的影響值得進一步深入研究。

EGFR非經典突變的優選治療方案

EGFR TKIs已成為EGFR經典突變(Del19或L858R)陽性NSCLC患者的標準治療選擇；然而，仍有7%–23%的NSCLC患者伴EGFR非經典突變，EGFR TKI治療非經典突變患者的療效尚不確定。EGFR非經典突變具有高度異質性，NGS技術的發展將有助于檢測出這些臨床數據較少的非經典突變^[12]。

今年ASCO大會上發表的2項真實世界研究^[13-14]評估了化療、免疫治療及EGFR TKI治療非經典突變患者的結果。

德國一項多中心回顧性分析^[13]以壁報的形式發布，納入834例EGFR非經典突變患者(排除單純del19、L858R和T790M突變)，252 名患者在接受 EGFR-TKIs、化療和/或PD(L)1 抑制劑單藥治療的隨訪數據可用。

將EGFR突變分為3組：已知驅動基因的EGFR非經典突變，如E709X、G719X、S768I和L861Q(1組，n=87)，外顯子20插入(2組，n=71)和極罕見突變(3組，n=107)。

結果顯示，與化療相比，EGFR TKls可顯著延長1組非經典突變(6.6 vs. 5.0個月，HR 0.54, 95%CI 0.35-0.81, P=0.003)和3組極罕見突變(6.7 vs. 3.4個月，HR 0.66, 95%CI 0.47-0.92, P=0.015)患者的PFS (圖3)，而PD(L)1 抑制劑單藥治療并不優于化療。

圖3. EGFR TKls vs 化療 vs PD(L)1 抑制劑治療1組非經典突變和3組極罕見突變患者的PFS

另一項非干預性、全球多中心UpSwinG研究(NCT04179890) ^[14]納入246例EGFR非經典突變患者，分別接受阿法替尼(n=132)、一代TKIs(n=106)和奧希替尼(n=7)一線或二線治療。

大多數患者(73%)為主要非經典突變(G719X, L861Q 或 S768I)，9%為其他突變， 33%為復合突變；結果顯示，EGFR TKIs治療的中位至治療失敗時間(TTF)和OS分別為9.9個月和24.4個月；主要非經典突變和復合突變患者接受EGFR TKIs治療的獲益最高。與一代EGFR TKIs相比，阿法替尼治療的TTF更長(圖4)。

圖4. 阿法替尼 vs 一代EGFR TKIs的TTF

綜上所述，應考慮EGFR TKI作為大多數非經典突變患者的標準治療，尤其對于主要非經典突變和復合非經典突變患者。現有證據表明，阿法替尼是非經典突變患者獲益最佳的選擇。上述數據與近期發表的阿法替尼治療非經典突變患者的結果一致。

一項納入693例非經典EGFR突變NSCLC患者的匯總分析^[12]顯示，接受阿法替尼一線治療的患者中主要非經典突變患者的中位TTF為10.8個月，其中G719X、L861Q與S768I突變患者的中位TTF分別為14.7個月、10個月和15.6個月；復合突變患者的中位TTF為14.7個月，特別是伴主要非經典突變的復合突變患者中位TTF高達16.6個月(圖5)。

圖5. 阿法替尼一線治療主要非經典突變或伴有一種主要非經典突變的復合突變患者的TTF

EGFR TKI一線治療耐藥后，

序貫治療策略再更新

盡管3代TKI奧希替尼已獲批用于一線治療EGFR突變的NSCLC，但由于不可避免的復雜耐藥機制，目前其后線治療方案仍以化療為主，而一線使用1/2代TKIs治療耐藥后最常見的耐藥機制為T790M突變^[15]，二線尚可序貫奧希替尼繼續治療。

什么樣的靶向治療順序可以更好地延長患者生存呢？為了回答這個問題， GioTag研究是在全球首次開展的評估靶向治療順序的真實世界研究^[16]，2020年發表的最終結果顯示，阿法替尼序貫奧希替尼中位治療時間達27.7個月，整體人群的中位OS達37.6個月。

亞組分析顯示，阿法替尼序貫奧希替尼在Del19突變和亞裔患者中獲益更高，中位OS分別達到41.6個月和44.8個月，而亞裔Del19突變患者的中位OS更是高達45.7個月(將近4年)。

今年ASCO大會期間最新發表的一項韓國回顧性、非干預性、多中心研究(KCSG LU-19-22) ^[17]進一步驗證了靶向藥物序貫治療的可行性，EGFR突變陽性NSCLC患者一線開始阿法替尼治療≥13個月。

根據二線治療和復檢結果將737例患者分為4組：A組為接受奧希替尼序貫治療的T790M+患者(n=116)；B組為接受化療或其他治療的T790M-患者(n=143)；C組為接受除奧希替尼外的其他治療的突變狀態未知患者(n=111)；D組為仍在接受阿法替尼治療患者(n=367)。

del19、L858R、非經典突變和復合突變分別占57.53%、31.48%、7.33%和3.66%。

研究結果顯示，A、B、C、D組中位治療時間(TOT)分別為35.09個月，18.76個月，12.02個月，42.61個月(圖6)。A組中，阿法替尼一線治療的中位TOT-1和奧希替尼二線治療的中位TOT-2分別為17.43個月和11.04個月。

370例患者中有262例(70.81%)進行再次檢測，T790M檢出率為44.27%。A，B，C組一線治療的客觀緩解率(ORR-1)和二線治療ORR-2分別為84.48%和56.03%，82.52%和29.08%，54.95%和21.07%，D組的ORR為68.94%。中位OS未達到。

圖6. A、B、C、D組的中位TOT

以上數據表明，在真實世界臨床實踐中，當EGFR突變陽性的NSCLC患者經阿法替尼治療發生獲得性T790M突變后，阿法替尼序貫奧希替尼治療是可行的，有效的治療策略。值得注意的是，隊列D的中位TOT超過3.5年，表明一線阿法替尼治療可使某些患者長期保持無化療狀態。

結論

隨著精準醫療時代的到來，EGFR突變的分型越來越明確，精準靶向治療可以使患者生存獲益最大化。本文通過梳理和分析今年ASCO大會摘要中的精彩內容，結合既往及最新發表的數據證明了阿法替尼不但可以為del19突變患者帶來更長的生存獲益，

而且可以作為非經典突變患者獲益最佳的選擇，尤其是對于主要非經典突變和復合非經典突變患者。在探索EGFR TKIs靶向治療順序的道路上，阿法替尼序貫奧希替尼治療的“2+3”序貫治療模式可行且有效，表明EGFR TKIs順序治療能夠最大限度地提升靶向治療獲益，延長無化療間期。

參考文獻：（向下滑動查看全部）

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