全新ADC藥物MGC018，靶向B7-H3靶點，早期數據亮眼

B7-H3（又稱CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族， 在多種實體瘤中過表達，并與疾病嚴重程度和不良預后相關，而在正常組織中表達有限。

腫瘤表達B7-H3可抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，B7-H3高表達與非小細胞肺癌（NSCLC）患者對PD-1抗體無應答有關。此外，該蛋白高表達還與卵巢癌中CD8 T細胞浸潤降低以及耗竭有關。

除了免疫抑制作用，B7-H3在腫瘤的生長、侵襲、遷移及血管生成和轉移中也發揮著重要作用，B7-H3已成為新的免疫治療靶點。目前正在研發的靶向B7-H3的主要免疫治療手段包括：單抗、雙抗、小分子、抗體偶聯藥物（ADC）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療等，今天要介紹的這個藥物就是B7-H3-ADC藥物。

圖1 B7-H3作用機制（來源：MacroGenics）

ADC是由單克隆抗體、連接子和小分子細胞毒素偶聯而成，能像導彈一樣對癌細胞實施精準打擊，是全球抗腫瘤藥物技術發展的重點方向。MGC018是一款靶向B7-H3的ADC，能夠將DNA烷基化劑杜卡霉素（duocarmycin）遞送到表達B7-H3的腫瘤細胞中，杜卡霉素能夠破壞分裂細胞和非分裂細胞的DNA，導致細胞死亡。

圖2 MGC018作用機制（來源：MacroGenics）

2021 ASCO年會上公布了MGC018正在進行的I期劑量遞增臨床試驗的初步安全性和抗腫瘤活性數據。研究共納入29例晚期實體瘤患者，分為5個劑量遞增隊列（0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3mg/kg、4.0 mg/kg），每3周靜脈給藥一次。

結果發現，MGC018顯示出初步的抗腫瘤活性，尤其在晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中療效優異。9例前列腺癌患者中有5例在治療中出現前列腺特異性抗原（PSA）水平下降≥50%。2例患者靶病灶縮小，其中1例患者縮小了29%。

11例患者（50%）PSA降低≥50%；在7例已接受評估的患者中，4例患者中觀察到抗腫瘤活性（包括1例未證實的部分緩解[PR]），靶病灶分別減少13%、21%、27%和35%。值得注意的是，這些患者在接受MGC018治療前平均接受過4種不同療法，包括化療和新一代雄激素受體抑制劑（阿比特龍和恩扎盧胺），代表著非常難治的患者群體。

此外，3例黑色素瘤患者接受了4.0mg/kg MGC018治療（最高劑量）。這3例患者先前均接受過3種不同的免疫檢查點抑制劑治療。而在接受MGC018治療后，這3例患者的靶病灶分別縮小了24%、28%和36%（1例確證PR）。

截至2021年5月，最后1例患者使用MGC018治療已超過6個月。基于這些數據，MGC018啟動了一項黑色素瘤患者的擴展隊列，招募20例患者。

安全性方面，截至2021年5月3日，0.5mg/kg至4.0mg/kg劑量遞增隊列中，MGC018相關的毒性主要包括臨床可控的血液學和皮膚毒性。

近年來，免疫治療改善了許多腫瘤患者的預后和生存率。以CTLA-4和PD-1/PD-L1通路為靶點的免疫檢查點抑制劑已成為惡性腫瘤治療的基石。為了進一步提高和增強惡性腫瘤對免疫治療的應答，研發人員正在探索新一代的免疫抑制通路和相關靶點藥物。它們的發展與突破，將是一個巨大的挑戰。

目前，包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等多種B7-H3的靶向免疫治療策略正在探索中，并在臨床試驗中進行了初步檢驗，展現出了良好的應用前景，表明B7-H3是一個非常有吸引力的靶點。

盡管在本次ASCO大會中MGC018作為一款全新的ADC藥物，僅公布了I期的小樣本臨床數據，但對于一款免疫靶點的全新抗癌藥物而言，這已經是一個非常優秀的開端了，讓它成為新的抗癌利器，我們對此充滿信心。

參考文獻：

1.Phase 1 dose escalation study of MGC018, an anti-B7-H3 antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumors.

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