食管癌免疫治療獲益人群到底該咋選？

*僅供醫學專業人士閱讀參考

速來打卡最新研究進展！

2021年6月16-20日，第11屆北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）年會以線上線下相結合的方式盛大召開。在大會當天，醫學界腫瘤頻道邀請到了北京大學腫瘤醫院魯智豪教授，做客醫學界“名醫功夫茶”2021 CGOG特別現場，就“結直腸癌精準靶向治療”進行學術觀點的分享和交流。

魯智豪教授與主持人北京大學腫瘤醫院吳舟橋醫生暢談了如下內容：

• 晚期食管癌患者治療需要關注的bio-marker；

• 晚期食管癌一線、二線治療重要的研究；

• 由于中國食管癌患者的疾病特征，國內外用藥有何不同；

• 免疫治療中需要注意的不良事件；

• 食管癌治療當中“watch&wait”理念能否得到臨床應用。

圖1 訪談現場

食管癌療效預測指標相對欠缺，

臨床研究仍需發力

醫學界：精準治療檢測先行，首先能否請您談談我國食管癌生物標志物檢測的現狀與難點？就您個人而言，您會推薦初診的食管癌患者做哪些生物標志物（bio-marker）的檢測？

魯智豪教授：食管癌領域中治療效果進步最大的就是免疫治療，不管是二線單藥治療還是一線聯合化療都取得了顯著的優效性；二線治療免疫單藥已經成為標準治療方案，一線治療相關治療方案也寫入了國內外權威指南。但免疫單藥治療的療效預測標志物離不開PD-L1的表達，即CPS評分。KEYNOTE-181研究結果顯示：CPS≥10分的晚期/轉移性食管癌或食管胃結合部腺癌患者接受免疫治療，總生存期（OS）能夠顯著延長^[1]。

在其它瘤種當中，高度微衛星不穩定（MSI-H）、腫瘤突變負荷（TMB）等都能預測療效，但是在食管癌患者中，這些bio-marker不同表達水平的患者群體整體療效差異不大，因此預測效果也欠佳。

目前研究者也進行了相關的轉化研究，包括特定基因組、腸道菌群等等，目前預測效果尚可，但是未來還需要對可能代表腫瘤微環境的bio-marker進行進一步的前瞻性探索。

在靶向治療方面，臨床實踐中我會推薦晚期食管癌患者進行EGFR靶點的基因檢測，抗EGFR治療包括大分子單抗以及小分子TKI效果在早期使用時也是相當可觀的，后續會有更多的臨床數據支持。

圖2 免疫治療標志物探索

免疫治療火力全開，

橫跨晚期食管癌一線、二線

醫學界：晚期食管癌免疫治療相關研究開展如火如荼，能否請您結合相關研究比如ESCORT-1st、KEYNOTE-590等談談免疫治療目前在晚期食管癌治療中的地位如何？

魯智豪教授：KEYNOTE-181研究納入了晚期或轉移性食管鱗癌或腺癌/SiewertI型食管胃結合部腺癌患者，比較帕博利珠單抗與研究者選擇的化療。

研究結果顯示：在PD-L1陽性的患者中，帕博利珠單抗組顯著優于化療組，中位OS達到9.3個月，而化療組僅為6.7個月，死亡風險降低31%，差異達到統計學意義（HR=0.69；95%CI 0.52-0.93；P=0.0074）；帕博利珠單抗組18個月的OS率為26%，化療組為11%^[1]。

ATTRACTION-3研究是一項全球性多中心隨機臨床研究^[2]，入組一線氟尿嘧啶聯合鉑類治療后進展或不耐受的晚期食管鱗癌患者，評估納武利尤單抗對比化療（多西他賽或紫杉醇）的療效和安全性。患者主要來自亞洲（約96%，但沒有中國患者）。

結果顯示，與化療組相比，納武利尤單抗治療組的總生存期（OS）延長2.5個月（10.9月 vs 8.4月，HR=0.77，P=0.019）。且無論腫瘤PD-L1表達水平如何，均有生存益處。盡管兩組無進展生存期（PFS）沒有顯著差異（HR=1.08），但納武利尤單抗組中位緩解持續時間更長（DOR：6.9月 vs 3.9月），顯示出免疫治療的優勢。

ESCORT是基于我國食管鱗癌患者的一項食管鱗癌二線治療的隨機、開放、Ⅲ期臨床研究^[3]，研究對比卡瑞利珠單抗和多西他賽/伊立替康的療效和安全性，主要研究終點為OS。

研究共入組了438例患者，1∶1隨機分為試驗組和對照組，兩組患者的中位OS分別為8.3個月和6.2個月（HR=0.71，95%CI 0.57-0.87，P=0.001）。試驗組患者的客觀緩解率（ORR）為20.2%，明顯高于對照組（6.4%），試驗組患者≥3級不良事件的發生率低于對照組（19%∶40%），顯示出卡瑞利珠單抗在食管癌二線治療中良好的療效和安全性。

RATIONALE302旨在評估替雷利珠單抗對比化療，治療既往接受全身療法的晚期不可切除或轉移性食管鱗狀細胞癌的療效差異，目前也已經達到Ⅲ期臨床試驗終點^[4]。因此免疫治療在晚期食管癌二線治療的地位是毋庸置疑的。

一線治療方面，KETNOTE-590研究是一項國際多中心臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合化療對比單純化療一線治療在局部進展期不可切除或轉移性食管腺癌、食管鱗癌或胃食管交界癌的效果。

研究結果顯示帕博利珠單抗聯合化療顯著改善患者生存時間（10.5月 vs 8.0月，HR=0.51；95%CI 0.32-0.81）、無進展生存時間（6.2月 vs 4.6月，HR=0.60；95%CI 0.39-0.92）。ESCORT-1st研究是一項隨機對照、雙盲III期臨床研究比較卡瑞利珠單抗聯合化療和單純化療一線治療轉移性或進展期食管鱗癌的療效。

研究結果顯示卡瑞利珠單抗聯合化療組顯著改善了患者的生存時間（15.3月 vs 12.0月；HR=0.70；95%CI 0.56-0.88；P=0.0010）和無進展生存期（6.9月 vs 5.6月；HR=0.56；95%CI 0.46-0.68；P<0.0001）^[5]。

因此，一線治療中免疫聯合化療的治療模式也已經得到絕大部分中國臨床專家的認可，并寫入了2021年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南。

圖3 消化腫瘤免疫治療一覽

免疫治療不能“一刀切”

醫學界：除了免疫聯合化療，其它聯合用藥模式也在不斷探索中，比如納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的雙免疫方案；卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的免疫+抗血管生成方案，能否請您談談對食管癌聯合用藥模式的看法？

魯智豪教授：免疫聯合化療或是免疫單藥治療不可能讓所有食管癌患者獲益，因此近年來研究者也在探索更加有效的治療模式以覆蓋更多食管癌患者。

CheckMate -648研究是一項III期、隨機、全球臨床研究，旨在評估以納武利尤單抗為基礎的免疫聯合療法，對比單獨化療（5-氟尿嘧啶+順鉑）用于晚期或轉移性食管鱗癌一線治療的療效。

與化療相比，納武利尤單抗+化療（5-氟尿嘧啶+順鉑）、以及納武利尤單抗+CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（O+Y）一線治療不可切除的晚期或轉移性食管鱗癌患者，均取得了顯著OS獲益，不論PD-L1表達水平。

圖4 CHECKMATE-648研究結果

其它免疫聯合抗血管生成藥物等也顯示出了一定的優勢，在聯合治療模式選擇越來越多的同時則更需要臨床醫生精準評估、篩選潛在獲益人群，謹慎把控臨床決策。

食管癌治療選擇取決于生物學行為

醫學界：國內外食管癌患者用藥有何區別？在免疫治療的過程中有哪些需要特別關注的不良事件？

魯智豪教授：食管癌從病理學分類上來看，分為腺癌和鱗癌，因此生物學行為的不同決定了兩類食管癌治療手段的不同。國外食管癌患者主要以腺癌為主，而國內食管癌患者以鱗癌居多，從KEYNOTE-590研究公布的結果來看，免疫治療對食管鱗癌效果可能較腺癌弱。鱗癌更多選擇以順鉑為基礎的化療方案，而腺癌則選擇以奧利沙鉑為基礎。

雖然免疫治療在食管癌領域中的進展可以說是突飛猛進，但不良事件也亟需得到更多關注。與化療相比，免疫治療不良反應發生率低得多，但臨床醫生更要關注嚴重、特殊的不良反應。

免疫治療相關不良反應從機理上看是由于患者免疫系統過度活化，因此免疫治療相關肺炎、免疫治療相關心肌炎等嚴重的不良事件致死率高，因此亟需臨床醫生做到精準篩選、即時發現、嚴密監測和管理。

圖5 訪談現場

食管癌領域也能“watch&wait”？

醫學界：免疫治療的價值在晚期食管癌中已經體現，早期食管癌患者使用免疫治療是否能夠有不手術的希望？

魯智豪教授：在直腸癌治療領域“watch&wait”的理念已經在臨床中逐漸實施，在保證療效的同時保障患者的長期生存以及生活質量。食管癌手術包括腫瘤切除以及消化道結構的重建，因此創傷性還是非常巨大的。因此，我相信“watch&wait”這個概念一定能夠在早期食管癌中逐漸實現和驗證。

不管選擇何種治療方式，患者的安全和生活質量一定都是臨床醫生亟需保障和考慮的問題，不能因為不良反應而影響患者整體后續治療和預后。對于治療療效的評估，臨床醫生也要盡量做到精準判斷、準確預測。

專家簡介

魯智豪 教授

北京大學腫瘤學博士

美國Johns Hopkins醫院 腫瘤學博士后

北京大學消化腫瘤內科副主任醫師、副教授、研究生導師

《腫瘤綜合治療電子雜志》編輯部主任

2020年“人民好醫生.金山茶花計劃”杰出貢獻獎（食管癌領域）

2019年北京市醫管局“青苗”人才計劃

北京癌癥防治學會食管癌專委會副主任委員

北京癌癥防治學會食管癌青年委員會主任委員

中國抗癌協會腫瘤精準治療委員會青年委員

中國抗癌協會食管癌專業委員會青年委員

主要從事消化道惡性腫瘤的藥物治療和綜合治療，包括晚期食管癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌和神經內分泌腫瘤等的化療、分子靶向治療和免疫治療等。作為主要研究和參與人員，參加國際及國內多中心新藥臨床研究數十項。

參考文獻：

[1]Takashi Kojima, et al: Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer; [J] Journal of Clinical Oncology, 2020

[2]Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy （ATTRACTION-3）: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Nov;20（11）:e613]. Lancet Oncol. 2019;20（11）:1506–1517. doi:10.1016/S1470-2045（19）30626-6.

[3]Huang J, Xu J, Chen Y, et al. Camrelizumab versus investigator’s choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma （ESCORT）: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21（6）:832-842.

[4]Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol 2019;15:1057-1066.

[5]Xu J, Bai Y, Xu N, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2020, 26（17）:4542-4550.

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