峰回路轉，“骨”舞新生——地舒單抗一舉遏制嚴重疼痛，成為肺癌骨轉移的新選擇

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地舒單抗療效優越，在晚期肺癌骨轉移治療中盡顯實力。

骨骼是晚期腫瘤最常見的轉移部位之一，骨轉移常預示著患者生存期的縮短，而且骨轉移引起的骨相關事件（SREs）還會嚴重影響患者日常生理功能和生活質量^[1-2]。

因此，一旦發生骨轉移后，除了堅持常規的抗腫瘤治療，患者還必須及時啟動骨保護治療，以預防SREs的發生。既往中國患者可選擇的抗骨轉移的藥物主要是雙磷酸鹽，隨著地舒單抗的上市，患者迎來新的治療選擇。

本病例由四川省腫瘤醫院張碩醫生提供，該病例患者因多處骨轉移伴疼痛先接受雙膦酸鹽治療，療效不佳后更換為地舒單抗，經治后患者癥狀快速改善，骨破壞范圍縮小，疼痛基本消失。

病例簡介

一般情況：

患者女，56歲，因“腰痛伴行走困難1月，外院CT提示右肺占位”入院。

患者入院前1月無明顯誘因出現腰部持續性隱痛，無牽涉性痛，無發熱，無咳痰、胸悶、氣緊等呼吸道癥狀。

體格檢查：卡氏功能狀態評分（KPS）為60分，疼痛數字評分（NRS）為7分，面容焦慮，輪椅推入病房，肢體活動受限，翻身及直立行走困難，右肺下葉呼吸音減低。

實驗室檢查：

生化指標：血鈣 2.38mmol/L，血磷1.12mmol/L，堿性磷酸酶127U/L。

PET-CT檢查（2020年7月17日）結果顯示：右肺下葉后基底段分葉狀軟組織結節影，大小約3.3cm*2.8cm*2.7cm，SUV最大值為6.4，平均值為5.7。右側肺門及縱膈（氣管隆突下）多發增大淋巴結影，最大直徑約為1.3cm，放射性攝取增高，SUV最大值為4.2，平均值為3.3。

肝臟多發大小不等結節狀低密度影，放射性攝取增高，SUV最大值為4.7，平均值為4.0。頸6椎體棘突、胸骨柄、胸10及12椎體、右側髖臼、雙側髂骨、右側股骨頭、雙側股骨上段多發骨質破壞，放射性攝取異常增高，SUV最大值為9.6，平均值7.7。

圖1. 2020年7月17日PET-CT檢查

肝臟結節穿刺活檢（2020年7月27日），結合免疫組化結果符合腺癌。免疫組化：CK7（+），CK20（-），HEP（-），TTF-1（+），NapsinA（+），P63（-），CDX-2（-），GATA-3（-）。

右側胸水液基涂片（2020年7月29日）：可見少許異性細胞，考慮為癌細胞。

右側髂骨占位穿刺活檢（2020年7月30日）：鏡下為橫紋肌及脂肪組織，橫紋肌組織間查見幾個上皮樣細胞，不排除腫瘤。

EBUS引導下行“11Ri淋巴結”穿刺活檢（2020年8月5日）：可見非小細胞癌細胞。免疫組化支持為腺癌：CK7（+），CK5/6（-），TF-1（+），P63（-），P40（-），Napsin（+）。基因檢測：EGFR基因19外顯子19-Del基因突變（為藥敏突變Ct值為21.67），PD-L1 TPS 0%，CPS 0。

臨床診斷

右肺下葉腺癌（cT3N2M1c，IVB期）伴肝、骨多發轉移（EGFR19 Del突變，PD-L1陰性）。

治療經過

精準抗癌——一代EGFR-TKI直擊EGFR+腫瘤，用藥至今

治療初期，患者接受貝伐珠單抗10mg/kg+培美曲塞500mg/㎡+順鉑75mg/㎡一線治療，后基因檢測結果回報EGFR 19外顯子突變，改為采用三代EGFR-TKI奧希替尼病情控制良好，持續使用至今。

峰回路轉——地舒當關，病灶縮小、癌痛退散

患者入院后于2020年7月23日開始使用雙膦酸鹽（因卡膦酸二鈉10mg）治療，7月28日開始采用IGRT技術，針對腫瘤原發及轉移病灶予以放療，具體劑量：GTV1（右肺下葉）：62Gy/9f（32Gy/4f+30Gy/5f），GTV2（肝頂葉）：50Gy/9f（20Gy/4f+30Gy/5f），GTV3（T9）：37.5Gy/9f（20Gy/4f+17.5Gy/5f），GTV4（T10）：36Gy/9f，GTV5（T12）：28Gy/6f（20Gy/5f+8Gy/1f），GTV6（L1）：8Gy/1f，GTV7（L3）：20Gy/5f，GTV8（胸骨柄）：30Gy/6f，GTV9（髂骨）：49Gy/13f（24Gy/8f/4d+25Gy/5f）。

患者疼痛癥狀稍有減輕，但NRS評分仍有6分。期間進行兩次影像學評價（8月11日及8月28日）CT顯示，胸腰椎及右側髂骨溶骨性骨質破壞伴有周圍軟組織腫塊，部分較前明顯，范圍進行性擴大。

經查房討論后于2020年9月23日開始使用地舒單抗（120mg q4w）治療，并繼續針對病灶修改計劃加量照射。地舒單抗治療3個周期后再次復查CT（2020年12月16日）：T9、T12、L3椎體骨質破壞范圍較地舒單抗治療前縮小，骨質密度較前增高，療效評估為部分緩解（PR）。右側髂骨骨質破壞范圍較地舒單抗治療明顯縮小，軟組織腫塊體積明顯縮小，療效評估為PR。

圖2. 地舒單抗治療前后影像學檢查

圖3. 地舒單抗治療前后影像學檢查

胸腹增強CT復查結果顯示：右肺下葉結節、肝頂葉結節較前減小，雙側部分肋骨、部分胸腰椎、胸骨柄、骨盆構成骨，破壞范圍較前縮小。

圖4. 地舒單抗治療前后影像學檢查

經過6周期的地舒單抗治療后，患者疼痛癥狀基本消失，NRS評分降為0-1分，可自行行走，活動自如。

表1. 地舒單抗治療前后患者疼痛評分變化、主訴及癥狀的變化

病例總結和思考

放射治療是目前緩解骨轉移疼痛最有效的治療手段之一，過去臨床常輔助予以雙膦酸鹽藥物預防不良骨事件的發生，但對于溶骨性破壞的患者，往往療效有限。

目前，骨轉移靶向藥物地舒單抗的上市和臨床應用，及其與放療結合，更高效的控制了骨轉移病灶的發展，并緩解了患者的臨床癥狀。

本例患者為肺癌骨轉移患者，骨轉移病灶以溶骨性破壞為主且伴有軟組織腫塊，入院時疼痛明顯。起始給予雙膦酸鹽抗骨轉移治療、并予以一階段放療后疼痛有所減輕，但未達到臨床預期療效，且治療1個月后，影像學檢查提示部分骨轉移病灶骨破壞加重，疾病進展。遂改為地舒單抗治療，同時行二階段放療加量。

治療過程中患者疼痛癥狀逐漸減輕，肢體活動能力逐漸恢復，3個周期后復查CT，多處椎體及右側髂骨溶骨性破壞范圍較前縮小，骨質破壞區域表現為成骨性改變，療效評估為部分緩解。地舒單抗治療6個周期后，疼痛基本消失。同時經過局部放療和分子靶向治療，CT顯示肺部原發病灶和肝部轉移病灶較前也明顯縮小。

以上療效評價提示本例患者綜合治療方案取得成功。尤其是該患者為多處椎體骨轉移伴有溶骨性破壞，椎體壓縮性骨折等不良骨事件發生風險率較高，及時更換地舒單抗明顯改善了患者生活質量且降低了不良骨事件的發生，其與局部放療的聯合作用，可能進一步增加控制骨轉移的療效，值得開展更多的臨床研究進一步探討。

病例提供醫生簡介

張碩 醫師

電子科技大學附屬四川省腫瘤醫院腫瘤放射腫瘤整合醫學病區主治醫師、博士

成都市抗癌協會多原發和不明原發性腫瘤專業委員會委員

專家點評

晚期肺癌合并骨轉移的比率高達30%-40%，在控制原發疾病的同時，骨改良藥物的應用顯得尤為重要^[2]。RANKL/核因子κB受體活化因子/骨保護素（RANKL/RANK/OPG）信號通路在腫瘤骨轉移中發揮重要的調節作用，早期阻斷該通路能有效阻止SRE的發生。

地舒單抗是核因子κB受體活化因子配體（RANKL）的全人化單克隆抗體，可阻斷RANKL/RANK/OPG信號通路，從而抑制破骨細胞的形成、生存和功能，發揮防治骨轉移SREs的作用^[3]。此外，地舒單抗不經腎臟代謝，安全性高；皮下注射，給藥方便快捷，極大提高了臨床治療的依從性。

相比唑來膦酸，地舒單抗在晚期乳腺癌骨轉移患者、去勢抵抗前列腺癌骨轉移患者以及其他實體瘤骨轉移患者中均能有效延緩首次SREs的時間，降低SREs的發生風險^[4-6]。基于地舒單抗優越的臨床療效，國內外多項指南均推薦地舒單抗用于治療晚期腫瘤骨轉移患者^[7-9]。

本例患者使用地舒單抗治療后疼痛癥狀明顯改善，骨轉移灶代謝下降，骨質破壞范圍縮小，體現了地舒單抗對溶骨性骨轉移和骨痛的良好療效，也期待未來能有更多與放療聯合的臨床研究成果來指導用藥方案的合理優化。

點評專家簡介

陰駿 教授

電子科技大學附屬四川省腫瘤醫院腫瘤整合醫學綜合治療病區副主任醫師、博士、碩

導

中國臨床腫瘤學會（CSCO）神經系統腫瘤專委會委員

中國醫師協會腦膠質瘤專委會委員

四川省抗癌協會腫瘤精準醫學臨床轉化專委會常委

四川省抗癌協會腫瘤科普專委會委員

西部放射治療協會理事

西部放射治療協會放射外科專委會委員

成都市抗癌協會頭頸中樞腫瘤專委會常委

成都市抗癌協會腫瘤整合醫學專委會副主任委員

國際術中放療協會會員

華人腫瘤放射治療協作組放射免疫工作委員會四川分會委員

參考資料：

[1] Weinfurt K P, LiY,Castel L D, et al.Annals of Oncology, 2005, 16(4): 579-584.

[2] 肺癌骨轉移診療專家共識（2019版）.中國肺癌雜志.2019;22(4):187-207.

[3] Tsourdi E, Rachner TD,Rauner M, et al. Eur J Endocrinol. 2011 Dec;165(6):833-40.

[4] Stopeck AT, Lipton A,Body JJ, et al.J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9.

[5] Henry DH, Costa L,Goldwasser F, et al. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1125-32.

[6] Fizazi K, Carducci M,Smith M, et al. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.

[7] NCCN Clinical PracticeGuidelines in Oncology (NCCN Guidelines?)Breast Cancer. Version 4.2020.

[8] Van Poznak CH, TeminS, Yee GC, et al. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1221-7.

[9] 2018版轉移性前列腺癌診治中國專家共識[J]. 中華外科雜志, 2018, 056(009):646-652.

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