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JTO：三代EGFR-TKI新獲得性耐藥機制被揭示
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Cancer Discovery：免疫治療耐藥或能扭轉
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新藥：TAK-788中國上市許可申請獲正式受理
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新藥：用于治療多發性骨髓瘤的卡非佐米即將獲批
01 JTO：三代EGFR-TKI新獲得性耐藥機制被揭示
表皮生長因子受體（EGFR）T790M多以亞克隆形式存在，是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）最常見的耐藥機制。然而，由于存在EGFR T790M突變基因組的非小細胞肺癌（NSCLC）較罕見，對第三代EGFR-TKI的獲得性耐藥機制知之甚少。
研究者對耐藥機制進行了探索，結果顯示：新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I順式突變、MET擴增和EGFR C797S突變被確定為第三代EGFR-TKI的獲得性耐藥機制。
官網截圖
研究者分析了4例EGFR T790M突變的初治NSCLC患者接受第三代EGFR-TKIs治療前后的腫瘤和血漿樣本的獲得性耐藥機制，并通過全外顯子測序、靶向測序、熒光原位雜交和液滴數字聚合酶鏈式反應（PCR）分析基因突變。
新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I順式突變、MET擴增和EGFR C797S突變被確定為第三代EGFR-TKI的獲得性耐藥機制。
MTORL1433S突變在Ba/F3模型中具有致癌性，并且在含有由CRISPR/Cas9編輯的MTORL1433S突變的NCI-H1975細胞中通過AKT信號激活顯示出對奧希替尼的耐藥性（IC50，800±67 nM）；該突變聯合mTOR抑制劑可消除對奧希替尼的獲得性耐藥。
02 Cancer Discovery：免疫治療耐藥或能扭轉
既往研究顯示STK11（LKB1）基因突變可調節PD-1/PD-L1阻斷的耐藥性，本研究進一步在3項Ⅰ/Ⅱ期試驗的入組非鱗狀NSCLC患者中評價了這種相關性。研究結果顯示STK11突變與抗PD-L1抗體度伐利尤單抗（單用/與抗CTLA-4抗體tremelimumab聯用）耐藥相關，與KRAS突變狀態無關，研究者強調STK11是免疫檢查點阻斷耐藥的潛在驅動因素。
官網截圖
對腫瘤組織、全血和血清的回顧性評估顯示，STK11突變患者具有獨特的免疫表型，中性粒細胞（即CXCL2、IL6）、Th17背景（即IL17A）和免疫檢查點相關標志物的表達增加。
在外周觀察到相關變化。在臨床前STK11敲除模型中，使用反義寡核苷酸減少腫瘤微環境中的STAT3可逆轉免疫治療耐藥性。這些結果表明，STK11突變可能通過包括抑制性骨髓細胞生物學在內的機制阻礙對檢查點阻斷的反應，或可以通過STAT3靶向治療逆轉。
03 新藥：TAK-788中國上市許可申請獲正式受理
7月7日，武田中國宣布今日宣布其肺癌領域一類創新藥物mobocertinib（TAK-788）上市許可申請（NDA）正式獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心受理，并獲準納入優先審評審批程序，擬用于治療攜帶EGFR 20號外顯子插入突變的NSCLC成人患者。
04 新藥：用于治療多發性骨髓瘤的卡非佐米即將獲批
卡非佐米（carfilzomib）是一種蛋白酶體抑制劑，2012年7月20日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用于至少接受過兩種（硼替佐米和免疫調節劑）先前的多發性骨髓瘤患者；后又獲批聯合來那度胺和地塞米松治療接受過1-3次先前療法的復發多發性骨髓瘤患者。目前卡非佐米中國上市申請進入在審批階段，預計近期即將獲批。
參考文獻：
[1]Acquired resistance to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with de novo EGFRT790M-mutant non–small cell lung cancer
Ha-Ram ParkPublished:July 06,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.06.013
[2]Resistance to durvalumab and durvalumab plus tremelimumab is associated with functional STK11 mutations in non-small-cell lung cancer patients and is reversed by STAT3 knockdown.Nabendu Pore,Song Wu,Cancer Discov July 6 2021 DOI:10.1158/2159-8290.CD-20-1543
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/G7pxiQml6w3MLiOQgYZAGg
[4]https://mp.weixin.qq.com/s/8kODbsuzpB-GHGV3tpM4eQ
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