2021 ASCO早期、晚期乳腺癌有哪些“必看”研究？

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復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌專家團傾情解讀！

2021 ASCO早期乳腺癌治療進展解讀

李俊杰教授從OlympiA研究的意義和思考、三陰性乳腺癌（TNBC）的治療策略、HR-/HER2+乳腺癌降階梯治療探索、Luminal型乳腺癌中臨床因素和多基因檢測的價值這幾個方面進行重點闡述。

OlympiA研究入組了1836例gBRCAm且接受標準新輔助/輔助和手術治療后存在高危復發因素的早期乳腺癌患者，該研究為了更早得到陽性結果，將患者分為900例隨訪相對比較成熟的治療組，以及針對總人群的意向性治療（ITT）組。

在中期分析中，ITT人群中位隨訪時間為2.5年，而成熟治療組超過3年，對于中高危特別是TNBC患者，往往主要復發事件在前3年就會發生。而該研究中，奧拉帕利能顯著改善3年無侵襲性疾病生存（IDFS），絕對獲益達到8.8%，并且成熟治療組中位隨訪時間達到3.5年，其3年IDFS的絕對獲益仍有8.6%。

提示若主要研究終點的隨訪時間接近5年，最終也可能得到陽性結果。在安全性方面，該研究因為不良事件而永久性停藥的患者不超過10%，不存在影響PARP抑制劑用藥推薦的不良事件。

圖1. OlympiA研究IDFS結果

OlympiA研究的陽性成果啟示：首先，BRCA突變檢測應該采取更加開放的態度，加大檢測力度，讓更多患者能從PARP抑制劑的治療中獲益。

其次，在診斷之時，就有必要了解突變情況，以幫助外科醫生進行早期干預，并對是否有必要進行新輔助治療做出決斷，而不是等到輔助化療結束，才進行BRCA檢測。

第三，通常所說的獲益人群要符合OlympiA研究入組標準，那么臨床實踐中是否只應該針對BRCA突變肯定致病的患者推薦PARP抑制劑？同源重組修復異常的患者是否同樣能夠獲益？

此外，PARP抑制劑對于BRCA突變的敏感性并不依賴于患者的腫瘤負荷，那么今后能否針對低負荷的Luminal型，或者早期TNBC患者同樣推薦PARP抑制劑？

第四，在PARP抑制劑的聯合治療探索方面，對于Luminal型，是否可以聯合CDK4/6抑制劑？尤其針對non-pCR TNBC，能否聯合化療、PD-1/PD-L1抑制劑？

圖2. OlympiA研究啟示

在PARP抑制劑單藥用于gBRCAm患者新輔助治療的NEOTALA研究中，100%入組的TNBC患者能獲得近50%的高pCR率，提示這部分患者值得更早地進行PARP抑制劑治療。

從而在新輔助治療達到pCR后，輔助治療階段能夠豁免化療，而non-pCR患者則接受升階梯輔助治療。對于PD-L1陽性的TNBC患者，pCR可以達到更高值，本次ASCO公布的一項納入174例早期TNBC患者的Ⅱ期研究中，經白蛋白紫杉醇聯合PD-1抑制劑新輔助治療，患者pCR顯著提高的同時，短期隨訪預后仍改善。

EA1131研究則提示non-pCR TNBC患者存在巨大未被滿足的臨床需求，簡單的化療升階梯不能改善預后，應該明確患者分型，找準依賴的信號通路，給予特征性的治療。

在HR-/HER2+化療降階梯方面，很多臨床試驗和當前臨床實踐是矛盾的，對于高負荷的HER2陽性患者，臨床希望通過強效新輔助治療達到快速縮瘤。今年的NCCN指南也提示“妥妥”雙靶聯合雙化療是優選的治療策略。

而WSG-ADAPT HER2+/HR-研究顯示即便雙靶不聯合化療也具有較高的5年IDFS率，似乎驗證了豁免化療的合理性。但是臨床實踐中，不能盲目對所有患者采用新輔助降階梯治療，

因為對于60%-70%未達到pCR的患者，無論輔助治療階段怎么強化，患者總體的5年IDFS率也不理想。但是在基礎科研角度，希望能夠篩選出僅靠雙靶治療就能實現pCR的患者。

圖3. WSG-ADAPT HER2+/HR-研究IDFS結果

針對Luminal型乳腺癌，ASCO提供的研究數據提示，未來很長一段時間需要不斷考量臨床因素和多基因檢測誰更重要，但目前來看，兩者均有預后價值，因此在很長一段時間內仍會共存。

而在預測價值中，臨床因素ER、PR以及HER2，分別能預測是否對內分泌治療、抗HER2治療敏感。

而70基因和21基因并不能預測化療的敏感性，只能在相對低危的人群中預測化療不獲益的人群。乳腺癌指數（BCI）或許能預測內分泌獲益人群，但是需要更多數據證明。

圖4. MINDACT研究

圖5. NSABP B-42研究

隨后在柳光宇教授的主持下，進入“ASCO大會中印象最深，并且最可能影響自身臨床實踐的研究”話題討論環節。

喻三見教授表示，OlympiA研究的陽性成果有望改變乳腺癌基因檢測的臨床決策依據，突顯早期乳腺癌BRCA基因檢測的重要性，但目前臨床實踐可能只會針對指南推薦的標準人群進行BRCA突變檢測。

他還指出，不僅僅是乳腺癌，其他攜帶BRCA基因突變的癌種，都可能從PARP抑制劑的治療中獲益。MINDACT研究表明70基因檢測可識別出具有極低遠處復發風險的患者，超低危患者可進一步降階梯治療以減少過度治療及副作用。

另外結合這兩個研究表明，早期乳腺癌的治療需要基于更多基因突變的依據，未來不同瘤種有望根據基因突變的類型來確定診療方案。

黃曉燕教授同樣提及OlympiA研究，肯定了基因檢測的重要價值，并表示BRCA基因突變檢測時機可以提前。而針對EA1131研究中的non-pCR TNBC患者，可以進一步分型，然后給予個體化的強化輔助治療方案。

另外，MINDACT研究和NSABP B-42研究也引發臨床因素和基因因素誰更重要的思考。同時她也指出，不能僅憑目前的研究數據，盲目降階梯治療，需要分析每個臨床試驗背后的真正意義，為目前的臨床實踐提供依據。

2021 ASCO晚期乳腺癌治療進展解讀

范蕾教授從HR陽性、HER2陽性以及三陰性乳腺癌的研究進展分別進行該篇章的內容闡述。HR陽性乳腺癌的重點在于CDK4/6抑制劑，其中，PALOMA-3研究公布了中位隨訪73.3個月的OS更新結果，盡管具有統計學差異，但是本次分析非預設分析，并不能改變既往最終分析結果。

本研究還表明ESR1、PIK3CA、P53可以提示更差的預后，但不能指導CDK4/6抑制劑的治療，因為這些突變患者仍然能從CDK4/6抑制劑的治療中獲益。

本次還報告了MONALEESA-3研究中位隨訪56.3個月的數據，OS持續改善（53.7個月對41.5個月）。且無論一線還是二線治療，ribociclib+氟維司群組的中位OS均一致獲益（一線為未達到vs. 51.8個月；二線為39.7個月vs. 33.7個月）。

同時顯著延長至化療的時間（10個月）。進展后的治療選擇兩組相似。此外，國產CDK4/6抑制劑的Ⅲ期Dawna-1研究結果也亮相于本次會議，PFS達到研究終點，并有效延長了至化療的時間，患者耐受性良好。

除了CDK4/6抑制劑，還有BCL2抑制劑公布了針對HR+/HER2-轉移性乳腺癌的Ⅱ期VERONICA研究數據，但結果呈陰性。

圖6. MONALEESA-3研究2線OS結果

SYSUCC-002 研究則納入了HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，結果表明在曲妥珠單抗基礎上聯合內分泌治療非劣于聯合化療，其中，無病間期（DFI）＞24個月的患者，更可能從聯合內分泌治療中獲益，而DFI≤24個月則更可能從聯合化療中獲益。

圖7. SYSUCC-002 研究PFS結果

圖8. SYSUCC-002 研究OS結果

在TNBC方面，FUTURE-C-PLUS研究采用了基于分子亞型的首次三藥聯合（化療+免疫+TKI）治療模式，其ORR數據高達81.3%，PFS尚未成熟但令人期待，同時研究表明NGS基線體細胞突變（BACA1、KAT6A、PKD1）可能預測治療反應，期待后續FUTURE-Super研究成果。

此外，轉移性乳腺癌口頭報告專場上，IMpassion130研究探索性分析結果表明，腫瘤微環境（TME）因子和免疫療效具有相關性。這項探索性分析為精準預測腫瘤免疫治療療效、探索免疫治療有效的分子分型提供了循證醫學證據，極大地促進了TNBC的精準治療。

圖9. FUTURE-C-PLUS研究ORR結果

圖10. FUTURE-C-PLUS研究生物標志物分析

隨后在李綱教授的主持下進入討論環節，賀敏教授就 “SYSUCC-002 研究對臨床實踐的啟示”發表觀點，SYSUCC-002 研究盡管PFS數據還未公布，但是從PFS曲線來看，目前已經超過了12個月。

單靶聯合化療就能取得如此好的結果，提示在此基礎上聯合帕妥珠單抗可能會有更好的獲益。目前臨床實踐中，對于HR+/HER2+患者，確實會傾向于化療聯合雙靶，以進一步提高生存獲益，而對于不耐受化療，對生活質量要求高的患者，可以選擇靶向聯合內分泌治療。

劉引教授針對“TNBC亞型如何界定，不同亞型如何診療？發表看法，在FUTURE系列研究中，研究基礎是基于復旦通過自主研發的3個生物標志物將TNBC分為4個亞型：免疫調節型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）、基底樣免疫抑制型（BLIS）、間質型（MES）。

在不同亞型中都能找到不一樣的靶點。其中IM亞型，以CD8+T細胞高表達為特征，針對免疫治療較為敏感。在LAR亞型中，觀察到17%-20%人群存在HER2基因激活突變，這類患者接受抗HER2治療，已經顯現出初步療效。BLIS亞型患者接受抗血管生成聯合化療也有不錯效果。

另外，MES亞型中，若患者存在PI3K/AKT/mTOR信號通路激活突變，能觀察到化療聯合mTOR抑制劑具有明顯縮瘤效果。總體而言，在復旦TNBC 4分型中，CD8是用于篩選對免疫治療敏感患者的可靠、重復性高的生物標志物，相比PD-L1和腫瘤突變負荷（TMB）等更具特異性。

針對“不同CDK4/6抑制劑如何選擇”這一話題，劉引教授表示，可能針對繼發性耐藥患者，或者原發性耐藥患者，不同CDK4/6抑制劑效果有差異，所以臨床應用時會根據DFI，判斷患者是原發還是繼發性耐藥，再進行藥物選擇。

針對“多基因檢測能否為CDK4/6抑制劑的選擇提供幫助”這一話題，賀敏教授表示，目前ESR1、PIK3CA、P53這些指標可以提示預后，但不能作為預測因子判斷CDK4/6抑制劑的療效。

并且基于目前的臨床數據，CDK4/6抑制劑的整體療效較為穩定，用于HR+/HER2-乳腺癌還是比較廣譜的推薦，未來需要更多證據幫助選擇精準獲益人群。

最后，王中華教授作了精彩總結，她表示今年ASCO大會的研究內容豐富，亮點頗多，其中不乏可以改變臨床實踐的重磅成果。她也指出，CDK4/6抑制劑在晚期HR陽性乳腺癌領域占據著重要治療地位，但是希望未來能提高可及性，惠及更多患者。同時，她也期待在TNBC分型指導下的系列研究未來能獲得更好成績。

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