謝幸教授：卵巢癌新輔助化療和直接手術，到底哪個好？

*僅供醫學專業人士閱讀參考

為達到R0切除，是否值得進行新輔助化療？

卵巢癌是一種預后極差的惡性腫瘤，嚴重威脅廣大女性健康。卵巢癌的治療以手術輔以化療為主，即初次腫瘤細胞減滅術（PDS）后給予6-8個療程的化療（PDS-CT)。

早在1934年，Meigs醫生就首次提出，手術對于卵巢癌的預后非常重要。

1975年時，Griffiths醫生首次報道了，進行手術后，如果最大的殘余腫瘤組織（殘余灶）小于1.5cm，患者就能生存獲益，并提出“理想腫瘤細胞減滅術”的概念。

1998年，Eisenkop等學者證實，肉眼未見殘余灶（R0）切除可以使患者獲得最大生存獲益。如今，R0切除已經成為卵巢癌初始手術的減瘤目標。

但是，并非所有的卵巢癌初次手術都能做到R0切除。

有的患者年紀較大，不能耐受大范圍手術，或者患者的病灶發生廣泛轉移，手術無法全部切除……為了覆蓋到這些人群，上世紀80年代，新輔助化療（NACT）的概念開始被提及。NACT是否安全？患者是否能有更多生存獲益？

在中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會全國第十八屆學術大會上，來自浙江大學附屬婦產科醫院的謝幸教授分享了他對卵巢癌新輔助化療的一些看法。會后，“醫學界”邀請謝幸教授與中南大學湘雅醫院的張瑜教授在名醫功夫茶直播間，針對卵巢癌的新輔助化療相關爭議進行探討。

圖1 謝幸教授（右）和張瑜教授（左）

新輔助化療的廣泛應用，帶來了3個問題

謝教授介紹到，為了提高R0切除率，現在一般會在手術之前給予三個或者四個療程的化療，然后再進行手術治療。

從2011年開始，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南一直都在推薦新輔助化療，在指南的指引下，世界各國的NACT+IDS的比例也在不斷攀升：

• 澳大利亞昆士蘭地區1995年之前這一數字還是0，2013年時比例已經達到55%；

• 丹麥：2005-2007年間比例是11%，到了2008-2010年間，比例已經提升至30%；

• 而美國的比例同樣也在攀升，2004年時還只有8.6%，到了2016年已經上升到40%以上。

圖2 美國進行新輔助化療的比例逐年上升

根據謝教授的分享，迄今為止，至少有4項臨床隨機對照研究（RCT）支持進行新輔助化療，這4個RCT都得出了一致的結論，那就是：

1、提高手術比例

2、降低手術相關的疾病發生率和死亡率

3、不改變生存率，即不改變總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）

但在臨床應用時，婦瘤醫生一樣存在疑問：

▌ 質疑一：新輔助化療的預后真的能跟直接手術一樣嗎？

早先，有關于新輔助化療的研究報道了316例IIIC-IV期卵巢癌患者，手術滿意率達到99%，平均的PFS達到17個月，OS達到50個月。

另外，還有一項大樣本的Meta分析，一共分析了24個研究共14182例卵巢癌患者，結果發現，在生存率方面，新輔助化療劣于直接手術，OS相差23個月，無病生存期（DFS）相差11個月。

圖3 新輔助化療（黃）與手術（藍）相比，OS、DFS都要劣于手術治療（OS相差23個月，DFS相差11個月）

還有一項多中心的觀察研究發現，采用新輔助化療治療IIIC期卵巢癌，與手術治療相比，患者的生存時間更短（33 vs 43個月）。

圖4 多中心觀察研究，IIIC期卵巢癌患者進行新輔助化療的總體生存期相對于手術治療比較低

圖5 美國國家癌癥資料庫數據，新輔助化療死亡風險更高

來自美國國家癌癥資料庫的數據也顯示，新輔助化療與手術相比的死亡風險比是1.18（大于1說明新輔助化療死亡風險更高）。

以上的證據都表明，新輔助化療的危險性是要高于直接手術的。

▌ 質疑二：新輔助化療會不會誘導耐藥？

目前，已經有不少研究針對新輔助化療是否誘導耐藥的問題做出了解答：

一項回顧性研究發現，卵巢癌患者進行初次鉑類化療后，采用新輔助化療的患者耐藥發生率為44.2%，手術治療的患者這一數字則只有31.2%，兩組患者之間有顯著的統計學差異（P=0.01）。

如果復發后再次使用鉑類藥物進行化療，6個月內發生耐藥的概率為新輔助化療88.8%，手術組為55.3%，兩組同樣有顯著差異。

圖6 新輔助化療（黃）的耐藥狀況高于手術治療

另外一項回顧性研究納入了237名III期-IV期之間的卵巢癌患者，同樣發現，進行新輔助化療的患者耐藥率為45.6，而進行手術的患者則為36%，明顯新輔助化療的耐藥率更高。

而且新輔助化療產生耐藥的時間也更短，只需要39.3個月，手術患者產生耐藥的時間則為80.8個月。

此外，在接受采訪時，謝教授還提到，大約有30%的人對化療藥可能不敏感，在沒有找到新的生物標志物之前，對于這類患者還沒有太好的辦法。

綜合這些研究結果，我們還是可以看出，新輔助化療相對于手術治療來說，更容易誘導對化療藥物的耐藥。

▌ 質疑三：如何評估新輔助化療的合適人群？

根據NCCN的指南推薦，在進行新輔助化療之前，應該由婦科領域的腫瘤專家對患者進行評估。

對卵巢癌的評估主要是兩個方面：

第一個是手術耐受性的評估，這方面的爭議比較小。通常從2個方面評估：

• 年齡：高齡患者，年齡在七十五歲以上，醫生還是傾向于新輔助化療；

• 臟器的功能，如有低蛋白血癥或者肝腎功能較差的患者，可能還是適合做新輔助化療。

第二個對是否能做到R0切除的評估，主要依賴影像學檢查和腹腔鏡：

• 影像學檢查包括CT、PET-CT、功能MRI等，其中的CT檢查更被奉為“標準”檢查，但是CT的準確性有限。另外，腫瘤標記物等方法來評估新輔助化療還在研究當中；

• 腹腔鏡評估的準確性在80%-96%之間，所以用腹腔鏡在準確性方面可能優于影像學的評估。

一項隨機對照臨床研究將234名患者1比1分為兩組，一組進行腹腔鏡評估，另一組這不進行腹腔鏡評估。結果表明，腹腔鏡組患者在手術后不滿意率只有10%，而非腹腔鏡組患者的不滿意率達到了39%。

所以，謝教授認為，腹腔鏡評估相對影像學評估更好。但是他強調，不管是哪一種評估方法，腫瘤是否能夠R0切除，還是決定于手術者。

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