張劍教授：不斷突破，獲益逆襲！抗HER2+乳腺癌治療跨歷多個時代，指導治愈新方向

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HER2治療的升階演進與生存證據不斷更迭為乳腺癌的臨床治愈帶來更強信心！

在約15%~20%的乳腺癌患者中存在人表皮生長因子受體陽性（HER2+）過表達，其與侵襲性強、復發率高、生存率低等特點有關^[1-2]。然而，自曲妥珠單抗問世以來，HER2+乳腺癌的這一情況得到顯著改善。

隨著抗HER2藥物的不斷更迭，曾經該分型在所有乳腺癌亞型中預后最差，如今已實現最佳獲益逆襲，HER2+乳腺癌患者的治愈之路已愈發堅實。

從化療時代到抗HER2治療單靶時代

HER2基因的發現，是20世紀乳腺癌領域的重大突破。在此之前，乳腺癌的治療主要處于殺敵一千，自損八百的無差別化療時代，根據術后腫瘤大小、有無淋巴結轉移、激素受體陰性或陽性進行臨床治療，部分患者療效不佳。

1998年，抗HER2靶向治療-曲妥珠單抗問世，通過阻斷HER2信號傳導通路和抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用，能夠使乳腺癌復發風險降低30%，死亡率降低20%^[3]，改變了既往HER2+亞型在乳腺癌所有類型中預后最差的窘境，成為人類抗擊惡性腫瘤歷史上的里程碑事件。

自此，以曲妥珠單抗為代表的抗HER2治療出現，開辟了乳腺癌生物靶向治療的新時代，即抗HER2治療單靶時代。

• 晚期乳腺癌一線治療：曲妥珠單抗治療地位不可動搖

張劍教授指出，在抗HER2治療單靶時代，H0648g研究^[3]、M77001研究^[4]等證實，曲妥珠單抗聯合化療相比單藥化療更能讓HER2+晚期乳腺癌患者獲益，21世紀初的一系列研究成果牢牢穩固了曲妥珠單抗作為抗HER2治療藥物的一線龍頭地位。

表1. HER2+mBC一線標準治療的多項研究

雙靶治療時代，“妥妥”聯合化療已成為標準治療方案

盡管曲妥珠單抗給HER2+乳腺癌患者帶來巨大的希望和更多的選擇，但大多數晚期患者不可避免的因耐藥問題出現疾病進展并死亡^[5]。隨著帕妥珠單抗的出現，“妥妥”雙靶聯合化療的方案逐漸取代了單靶治療的地位。

曲妥珠單抗和帕妥珠單抗與HER2的不同區域相結合，同時抑制同源二聚體及異源二聚體的形成，具有互補作用。同時，兩藥同時應用可產生ADCC疊加效應，發揮協同作用增強療效。

在多項探索性研究中，CLEOPATRA研究是驗證“妥妥”雙靶成為晚期一線新標準方案的關鍵研究。

圖1. “妥妥”雙靶作用機制

張劍教授強調，CLEOPATRA研究^[6]結果顯示，相比于曲妥珠單抗單藥治療，曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的聯合方案將HER2+晚期乳腺癌患者的中位總生存期（OS）提高到了57.1個月，這是目前HER2+晚期乳腺癌患者所能獲得的最長OS獲益，相比單靶組提高16.3個月。

至此，“妥妥”雙靶地位正式確立，成為HER2+晚期乳腺癌患者的一線標準治療方案。

圖2. CLEOPATRA研究OS結果

我國PUFFIN研究^[7]同樣提示，“妥妥”雙靶聯合紫杉類可以顯著延長患者的無進展生存期（PFS）。歐盟注冊研究PERUSE研究^[8]數據更加亮眼，“妥妥”雙靶一線治療PFS達到20.6個月，總體人群OS長達65.3個月，再次奠定“妥妥”雙靶聯合紫杉類在HER2+晚期乳腺癌中的一線地位。

因此，帕妥珠單抗的問世，對曲妥珠單抗的抗HER2治療而言可謂如虎添翼，這也意味著HER2+晚期乳腺癌“妥妥”雙靶時代的到來。

T-DM1開啟HER2+mBC治療ADC時代

盡管我們馭光前行，但HER2+乳腺癌不得不面對未愈之痛。一線治療進展后的患者應何去何從？既往研究認為，如果換用其他治療手段，如使用TKI（酪氨酸激酶抑制劑）類藥物，TKI通過和胞內酪氨酸激酶結合抑制其磷酸化，從而阻斷下游信號通路的活化。

但這些作用機制上的微妙差異，可能會帶來完全不同的臨床效果。對于HER2過表達的患者，抗HER2治療需要始終放在首位，并且應全程堅持抗HER2治療。新型抗體藥物偶聯物（ADC）藥物恩美曲妥珠單抗（T-DM1）應運而生，為這部分患者帶來了新希望。

• 晚期二線治療：T-DM1成為國際標準

一項隨機、非盲的大型國際III 期EMILIA研究^[9]結果證實，“妥妥”雙靶治療進展后，序貫T-DM1能使晚期乳腺癌患者取得顯著的生存獲益。EMILIA研究對比了T-DM1與卡培他濱+拉帕替尼治療HER2+局部晚期或轉移性乳腺癌的效果，

結果顯示T-DM1顯著延長PFS（9.6月 vs. 6.4月），PFS亞組分析顯示二線或后線使用T-DM1仍可獲益。T-DM1可顯著延長OS（30.9月 vs. 25.1月），交叉治療的患者OS也可從T-DM1獲益。

圖3. T-DM1的生存獲益數據

而且，經T-DM1治療后，可評估病灶患者的客觀緩解率（ORR）為43.6%，緩解持續時間（DOR）長達12.6月。此外，EMILIA探索性分析顯示，T-DM1治療腦轉移患者，OS顯著延長超1倍，T-DM1單藥OS達26.8個月。

安全性分析顯示，T-DM1 ≥3級不良事件發生率與停藥率低于對照組，整體安全可控。

TH3RESA研究^[10]同樣是T-DM1應用于多線治療后的Ⅲ期臨床研究，與醫生選擇方案相比，T-DM1的中位PFS（6.2個月vs. 3.3個月）和中位OS均明顯延長（22.7個月vs. 15.8個月）。

這兩項研究均支持了T-DM1在HER2+晚期乳腺癌中的二線標準治療地位，國內外各大指南均將其作為I級推薦方案。自此，T-DM1開啟了HER2+轉移性乳腺癌治療ADC時代。

張劍教授進一步表示，2013年T-DM1即在美國上市，而國內直到2020年才獲批上市，并且其適應證僅為早期強化輔助治療。目前，我國中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南Ⅰ級專家推薦吡咯替尼+卡培他濱作為二線抗HER2方案，T-DM1由于以往國內尚未獲批晚期適應癥，故暫定為Ⅱ級專家推薦。

這導致我國HER2+晚期乳腺癌二線治療與國際策略有所不同。可喜的是，2021年6月22日，國家藥品監督管理總局正式批準T-DM1單藥用于接受了紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性、不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌患者的適應證，成為T-DM1深耕乳腺癌的又一里程碑事件，標志著我國晚期乳腺癌正式邁入抗HER2治療ADC新時代。相信伴隨T-DMI應用愈加廣泛，T-DM1的二線治療地位走向標準化指日可待。

目前，已有多項研究證實，“妥妥”雙靶序貫T-DM1標準治療可使HER2+晚期乳腺癌患者生存獲益最大化。

如PERNETTA研究^[13]，“妥妥”雙靶一線治療進展后T-DM1治療2年OS率約為77%；2019年，一項真實世界研究數據^[14]顯示，一線“妥妥”雙靶二線序貫T-DM1的獲益及療效與單靶經治二線患者保持一致。

由此可見，對于HER2+晚期乳腺癌患者，“妥妥”雙靶序貫T-DM1環環相扣，貫穿全程，始終是HER2+晚期乳腺癌患者各個治療階段的標準之選。乳腺癌“妥妥”雙靶序貫T-DM1治療模式的出現，使乳腺癌從既往的單靶時代，逐步邁入ADC抗HER2治療時代，開創了乳腺癌治療新紀元。

相信通過規范的治療，“妥妥”雙靶序貫T-DM1的治療模式定會使每一位晚期HER2+乳腺癌患者降低復發風險，實現更長生存。

預后不佳的挑戰與思考

由于T-DM1的轉運/代謝改變和賴氨酸-MCC-DM-1介導的細胞毒性受損等^[15]，很多HER2+患者復發和遷延在所難免。那么 T-DM1耐藥后，患者應進行何種治療？近期，國際上兩項最新研究結果顯示，T-DM1耐藥后患者仍有選擇。

DESTINY-Breast01Ⅱ期研究^[16]，評估DS-8201在既往經T-DM1治療的HER2+不可切除和/或轉移性乳腺癌患者中的安全性和療效，針對中位治療線數多達6線的患者中，其取得非常令人滿意的療效和持久的獲益。

此外，HER2CLIMB II期研究^[17]顯示，Tucatinib針對既往中位治療線數為4線，接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及T-DM1治療的HER2+晚期乳腺癌患者也有良好療效。

提示T-DM1耐藥后的HER2+晚期乳腺癌患者可采用這兩種藥物作為后線選擇，有望進一步提高患者的總體生存獲益。

最后，張劍教授總結道，在人們對抗HER2+乳腺癌的征途中，新的藥物和新的聯合治療模式不斷開創新的治療格局，推動醫療的進步，為HER2+晚期乳腺癌患者的生存帶來極大改善。

未來，希望更多重磅的臨床研究的涌現，為乳腺癌患者帶來更多新的治療策略，從而讓更多患者獲得新的治愈希望。

專家簡介

張劍 教授

• 腫瘤內科主任醫師，行政副主任/一期病房醫療主任

• 上海市“醫苑新星”杰青人才獲得者

• 長江學術帶乳腺聯盟YBCSG主任委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員

• 國家食品藥品監督管理總局CDE首批化藥臨床兼職審評員

• 《Diseases ＆ Research》副主編、

  《Translational Breast Cancer Research》編委、第一/共同第一/通訊作者發表SCI論文40余篇（《Lancet Oncol》等）

  榮獲全國首屆婦幼健康科技獎科技成果獎一等獎、上海醫學科技獎一等獎、中國抗癌協會科技獎二等獎

參考資料：

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